本文關(guān)鍵詞：早期腎移植術(shù)后受者BK病毒活化的研究

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【摘要】：BK病毒（BK virus，BKV）屬于多瘤病毒家族屬，該病毒在正常人群中的血清學(xué)陽性率不低于80%。BKV初次感染發(fā)生在兒童時(shí)期，隨后潛伏在人體中,通常情況下不會(huì)損害機(jī)體和致病。腎移植術(shù)后，在免疫抑制劑等因素作用下，BKV可以發(fā)生活化引起感染，且能進(jìn)一步發(fā)展為BK病毒腎病（BK polyomavirusnephropathy, BKVN）。BKVN的主要病理表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性損傷，移植腎臟丟失率可達(dá)15-30%。目前，BKV感染是影響移植腎臟長(zhǎng)期存活的重要因素之一，但感染機(jī)制和危險(xiǎn)因素還不夠明確，同時(shí)缺乏特異性的抗病毒藥物。因此，如何早期診斷出BKV的活化，并適時(shí)采取干預(yù)方案已成為有效預(yù)防和判斷預(yù)后的關(guān)鍵。 BKV的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括以下幾種方法：尿液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、尿液和血液中BKVDNA的PCR檢測(cè)、組織病理學(xué)檢測(cè)以及抗體BKV IgG和BKV IgM檢測(cè)等。根據(jù)臨床需要，目前使用較多的檢測(cè)方法是通過PCR方法檢測(cè)尿液或血液中的BKV載量來判斷病毒的再活化情況。但是對(duì)尿液或血液中哪種檢測(cè)方法更有利于臨床應(yīng)用和治療尚未明確，對(duì)BKV活化情況與移植腎臟功能的影響關(guān)系尚不清晰，同時(shí)對(duì)BKV監(jiān)測(cè)的時(shí)間和干預(yù)措施尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。為此，本研究在此基礎(chǔ)上，采用PCR方法對(duì)BKV DNA載量進(jìn)行定量檢測(cè)和組織病理學(xué)方法對(duì)BKVN進(jìn)行診斷，以評(píng)價(jià)BKV活化對(duì)移植腎功能的影響。同時(shí)定期對(duì)腎移植受者進(jìn)行BKV監(jiān)測(cè)，分析其早期規(guī)律監(jiān)測(cè)的價(jià)值，并討論BKVN患者的診治方案，為臨床有效的控制BKVN的發(fā)生提供理論和實(shí)際依據(jù)。一、BKV活化情況對(duì)移植腎功能影響的研究 2010年3月-2011年2月在我移植研究所進(jìn)行同種異體腎移植術(shù)的92例受者（其中男性63例（68.48%），女性29例（31.52%），平均（41.50±10.50）歲，收集其中段晨尿和EDTA抗凝血，中段晨尿用無菌尿管收集20ml，EDTA管采血3-5ml，立即送檢。每人至少收集3份連續(xù)的標(biāo)本列為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR方法分別測(cè)定腎移植受者中尿液和血漿的BKV DNA載量。當(dāng)受者血清肌酐不明原因的持續(xù)升高或尿液PCR檢測(cè)BKV DNA載量≥107copies/ml或血漿載量≥10~5copies/ml時(shí)建議進(jìn)行腎組織穿刺檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，，92例腎移植受者中，28例受者尿液BKV陽性（BKV尿癥，占30.44%），11例血漿BKV陽性（BKV血癥，占11.96%）。BKV尿癥患者的BKV DNA載量中位值為1.37×10~7（3.53×10~5-5.69×108）copies/ml，BKV血癥患者的BKV DNA載量中位值為4.05×10~4（8.98×10~3-2.31×10~5）copies/ml，且同時(shí)伴有BKV尿癥。移植腎臟穿刺組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，共有4例患者確診為BKVN，其中3例處于A期，1例處于B期。BKVN患者的血漿BKV DNA載量中位數(shù)為3.81×10~5（2.62×10~5-7.93×10~5）copies/ml。通過監(jiān)測(cè)血清肌酐發(fā)現(xiàn)，患者診斷為BK病毒血癥時(shí)的血清肌酐中位值為167.85(105.70-203.10) μmol/L，與診斷前的102.16(84.93-119.5)μmol/L相比顯著升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001）；BKV尿癥患者血清肌酐的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二、早期規(guī)律監(jiān)測(cè)BKV活化情況的前瞻性研究 收集2011年3月-2011年4月在我移植研究所進(jìn)行同種異體腎移植術(shù)的117例受者（其中男性77例（65.81%），女性40例（34.19%），平均（39.85±11.62）歲）的EDTA抗凝血3-5ml。應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR方法分別于術(shù)后0.5，1，3，6，9，12個(gè)月共6個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定腎移植受者血漿BKV DNA載量。同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血清肌酐值和免疫抑制劑藥物濃度。根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，適時(shí)降低免疫抑制劑劑量劑量等臨床干預(yù)并建議行移植腎穿刺活組織檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，117例患者中，發(fā)生BKV血癥25例（21.37%），中位時(shí)間為術(shù)后3個(gè)月（1-6個(gè)月），BKV DNA載量中位值為6.2×10~3（3.28×10~3-2.7×10~4）copies/ml。確診BKVN患者1例（0.086%），時(shí)間為移植后8個(gè)月。BKV血癥患者在術(shù)后第3個(gè)、6個(gè)月、9個(gè)月時(shí)的血清肌酐值與正常患者相比，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均0.05）；通過多變量的Logistic回歸分析，對(duì)BKV血癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素如腎移植受者性別、年齡、免疫抑制劑（FK506和CsA）、MMF、免疫抑制誘導(dǎo)方案、急性排斥反應(yīng)、肺炎、DGF、CMV等進(jìn)行多因素參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)FK506與BKV血癥有顯著的相關(guān)性，P=0.018，0.05），未發(fā)現(xiàn)其他因素與BKV血癥有明顯的相關(guān)性（P0.05）；BKV DNA載量在FK506和CsA兩種治療組中相比，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.05）；降低免疫抑制劑劑量后發(fā)現(xiàn)，隨著FK506藥物濃度的降低，血漿BKV DNA載量和血清肌酐水平呈現(xiàn)同時(shí)下降趨勢(shì)；而CsA血藥濃度降低后，血漿BKV DNA載量和血清肌酐水平并未呈現(xiàn)出同步下降的趨勢(shì)。三、BKVN的臨床分析和治療策略探討 共有5例患者確診BKVN，發(fā)生率為2.39%。BKVN的病理學(xué)特點(diǎn)包括受感染的腎小管上皮細(xì)胞核內(nèi)病毒包涵體，腎小管萎縮、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維化，SV40T免疫組化染色陽性。5例BKVN患者確診后及時(shí)降低免疫抑制劑劑量或?qū)K506轉(zhuǎn)換為CsA，并監(jiān)測(cè)藥物濃度使FK506血藥濃度控制在4-6ng/ml，CsA血藥濃度控制在150ng/ml以下，同時(shí)將MMF劑量減為≤1g/d，激素劑量維持不變（10mg/d）；1例BKVN的患者加用來氟米特的治療。經(jīng)過平均3個(gè)月（2-4個(gè)月）的干預(yù)治療，患者的血漿BKV DNA載量轉(zhuǎn)為陰性，尿液BKV DNA載量明顯下降（5.58×10~5copies/ml），同時(shí)血清肌酐水平較前均有下降，說明移植腎功能有所恢復(fù)。結(jié)論： BKV活化出現(xiàn)在腎移植術(shù)后的早期，發(fā)生BKV血癥時(shí)其移植腎功能可能受到一定程度的損傷；FK506劑量/濃度與CsA劑量/濃度比較，前者與BKV血癥的發(fā)生存在相關(guān)性，接受FK506治療的患者可能更容易發(fā)生BKV的活化；發(fā)現(xiàn)病毒血癥后及時(shí)予以降低免疫抑制劑劑量，尤其是降低FK506的藥物濃度，移植受者腎功能好轉(zhuǎn)，提示在應(yīng)用FK506的移植受者降低免疫抑制藥物干預(yù)性治療有效；早期規(guī)律監(jiān)測(cè)BKV血癥并及時(shí)予以降低免疫抑制劑劑量的治療能有效預(yù)防BKVN的發(fā)生。
【關(guān)鍵詞】：BKV BKV血癥 PCR方法 免疫抑制劑
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R699.2;R392
【目錄】：

• 縮略詞表4-5
• 中文摘要5-8
• Abstract8-11
• 前言11-14
• 第一部分 BKV 活化對(duì)移植腎功能影響的研究14-23
• 1 實(shí)驗(yàn)材料14-15
• 2 實(shí)驗(yàn)方法15-18
• 3 結(jié)果18-21
• 4 討論21-23
• 第二部分 早期規(guī)律監(jiān)測(cè) BKV 血癥的前瞻性研究23-37
• 1 實(shí)驗(yàn)材料23
• 2 實(shí)驗(yàn)方法23-25
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果25-34
• 4 討論34-37
• 第三部分 BKVN 的臨床分析和治療策略探討37-44
• 3.1 5例 BKVN 患者的病例資料回顧37-38
• 3.2 BKVN 患者的病理學(xué)檢查結(jié)果38-41
• 3.3 BKVN 患者的臨床病理聯(lián)系41-43
• 3.4 腎移植術(shù)后 BKVN 的治療策略探討43-44
• 結(jié)論44-45
• 參考文獻(xiàn)45-50
• 腎移植術(shù)后 BKV 感染研究進(jìn)展綜述50-61
• 參考文獻(xiàn)56-61
• 發(fā)表論文61-67
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷67-68
• 致謝68

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本文編號(hào)：820118