本文關(guān)鍵詞：靶向弓形蟲毒力決定因子Rop18激酶抑制劑的虛擬篩選

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【摘要】：目的為開發(fā)生物活性高、靶位點(diǎn)專一的新型抗弓形蟲病藥物先導(dǎo)物,以弓形蟲毒力決定因子Rop18為藥物靶標(biāo),在已構(gòu)建的激酶抑制劑數(shù)據(jù)庫(kù)中虛擬篩選小分子抑制劑。方法Rop18激酶結(jié)構(gòu)域的三維晶體結(jié)構(gòu)下載后經(jīng)MOE軟件預(yù)處理,46 741種已公開的激酶抑制劑2D結(jié)構(gòu)在ChEMBLdb數(shù)據(jù)庫(kù)下載后,通過(guò)構(gòu)象導(dǎo)入搜索化合物優(yōu)勢(shì)構(gòu)象,轉(zhuǎn)換成3D結(jié)構(gòu)。經(jīng)氨基酸互作和表面電勢(shì)分析選擇合適的抑制劑結(jié)合口袋,采用基于配體的藥效團(tuán)構(gòu)建模式確定靶向配體結(jié)合口袋的藥效團(tuán)特征,在構(gòu)建的數(shù)據(jù)庫(kù)中虛擬篩選小分子抑制劑,對(duì)符合條件的小分子通過(guò)分子對(duì)接進(jìn)行選擇和互作模式分析。結(jié)果成功構(gòu)建了包括46 741個(gè)已知激酶抑制劑3D結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫(kù),確定了以Rop18的ATP結(jié)合口袋作為配體結(jié)合位點(diǎn),構(gòu)建了保守性藥效團(tuán)模型,模型包括4個(gè)氫鍵受體、1個(gè)氫鍵供體、2個(gè)芳香性特征和1個(gè)陽(yáng)離子基團(tuán)特征,用該藥效團(tuán)在已知激酶抑制劑數(shù)據(jù)庫(kù)中共篩選到2 000個(gè)符合條件的小分子,經(jīng)分子對(duì)接和打分后,7種小分子被選為具有代表性構(gòu)型的先導(dǎo)物。結(jié)論基于Rop18激酶結(jié)構(gòu)域的三維晶體結(jié)構(gòu),構(gòu)建了靶向ATP-結(jié)合口袋的藥效團(tuán)模型,篩選得到7種已知的激酶抑制劑,為開發(fā)新型抗弓形蟲病藥物先導(dǎo)化合物提供了具有代表性的分子構(gòu)型。
【作者單位】： Shandong
【關(guān)鍵詞】： 棒狀體蛋白激酶Rop 激酶抑制劑 藥效團(tuán) 虛擬篩選
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.31300617) 山東省優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎(jiǎng)勵(lì)基金項(xiàng)目(No.BS2013SW015) 山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.WSO370)
【分類號(hào)】：R382.5
【正文快照】： ***was constructed based on the crystal structure of Rop18.Screening yielded 7known kinase inhibitors and identified repre-sentative molecular conformations for development of new leads to combat toxoplasmosis.剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii)是一種專性細(xì)胞

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本文編號(hào)：629896