發(fā)布時(shí)間：2020-09-25 10:20

　　 目的 腦血管疾病是危害人類(lèi)健康的三大疾病之一,我國(guó)每年死于腦血管疾病的人數(shù)占死亡人數(shù)的第一位,其中出血性腦血管疾病多見(jiàn),顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是引起出血性腦血管疾病的最主要原因。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是顱內(nèi)動(dòng)脈管壁局部球狀或囊狀的擴(kuò)張,其破裂所造成的蛛網(wǎng)膜下腔出血的的年發(fā)病率為18-23/10萬(wàn)。動(dòng)脈瘤一旦破裂出血導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后很差,約有12%的病人在接受治療前死亡,40%患者在出血后一個(gè)月內(nèi)死亡,存活的病人中有1/3遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙,目前由于其高發(fā)病率和高死亡率成為危害國(guó)民健康的重要因素。 目前認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤其發(fā)病機(jī)制包括環(huán)境因素和非環(huán)境因素。環(huán)境因素包括吸煙、飲酒、藥物濫用、高血壓等,非環(huán)境因素主要是指遺傳因素。雖然目前為止對(duì)于遺傳因素在動(dòng)脈瘤的形成中起到多少影響了解還不多,但是可以肯定遺傳因素在動(dòng)脈瘤發(fā)病中起到重要的作用,具體分子機(jī)制還不清楚。目前認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是環(huán)境因素作用下多基因異常的、復(fù)雜的、多遺傳模型疾病。 近年來(lái)測(cè)序技術(shù)迅猛發(fā)展,高通量測(cè)序成本逐年下降,全外顯子組測(cè)序能檢測(cè)出待測(cè)組織發(fā)生的所有外顯子基因的突變,是目前研究致病基因突變機(jī)理較為理想的檢測(cè)手段。該技術(shù)被《Science》雜志評(píng)為2010年十大科學(xué)突破之一。全外顯子組測(cè)序用于腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究已很多,但目前還沒(méi)有用于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的相關(guān)報(bào)造。全外顯子組測(cè)序的出現(xiàn)為從基因組學(xué)水平探討顱內(nèi)動(dòng)脈瘤致病因素提供可能。研究者可以從以往被動(dòng)的以“人鼠共線性”為基礎(chǔ)的候選基因研究策略上升到主動(dòng)的從全外顯子組水平尋找顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的致病基因。 方法 本課題在前期對(duì)一個(gè)動(dòng)脈瘤家系完整采集數(shù)據(jù)資料,其中明確顱內(nèi)動(dòng)脈瘤家系成員5個(gè),無(wú)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤家系成員3個(gè)。收集到4個(gè)動(dòng)脈瘤患者和3個(gè)非動(dòng)脈瘤家系成員外周靜脈血各2ml,提取全基因組DNA,進(jìn)行全外顯子組測(cè)序,數(shù)據(jù)采用嚴(yán)格的質(zhì)量控制,分析數(shù)據(jù)時(shí)考慮多種顯性遺傳模型和隱性遺傳模型和的可能,以確定該動(dòng)脈瘤家系的致病基因。對(duì)分析所得到的候選基因相關(guān)突變位點(diǎn)進(jìn)行大樣本量的正常人群評(píng)估,同時(shí)對(duì)照NHLBI數(shù)據(jù)庫(kù)以排除罕見(jiàn)核苷酸多態(tài)性可能；同時(shí)對(duì)候選基因進(jìn)行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤散發(fā)病例驗(yàn)證其在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人中的發(fā)生率。 結(jié)果 1、在完全外顯的顯性模型下,得到2個(gè)基因(CMTM4、RXRA)為4個(gè)患者共有,但是CMTM4基因功能上沒(méi)有明確的意義；RXRA基因顯示和心血管系統(tǒng)和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。 2、在考慮不完全外顯的顯性遺傳模型下,得到3個(gè)基因(SLC26A1、 CCR2、FAM129A)。其中FAM129A基因在功能上沒(méi)有明確的意義。SLC26A1、CCR2基因有相關(guān)功能意義。 3、在隱性遺傳模型下,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)家系中4個(gè)患者共有的雜合或純和突變。 4、上述基因相關(guān)突變位點(diǎn)沒(méi)有在正常人群和NHLBI數(shù)據(jù)庫(kù)中出現(xiàn)；散發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者中新發(fā)現(xiàn)1例RXRA基因變異,此變異在NHLBI數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有出現(xiàn)。 結(jié)論： 1、采用家系病例在多遺傳模型下運(yùn)用全外顯子組技術(shù)結(jié)合大樣本量散發(fā)病例驗(yàn)證探尋顱內(nèi)動(dòng)脈瘤致病突變的策略是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤基因研究較為可行的思路。 2、RXRA基因突變與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病密切相關(guān),其遺傳模式可能為完全外顯的顯性遺傳。 3、SLC26A1基因、CCR2基因可能是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的致病基因,其遺傳模式可能為不完全外顯的顯性遺傳。 通過(guò)對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤家系的全外顯子組測(cè)序,篩查出可能致病基因,通過(guò)正常人群和散發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病例來(lái)驗(yàn)證可能致病基因。對(duì)今后明確顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制,早期診斷具有重要的研究和應(yīng)用價(jià)值。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2013
【中圖分類(lèi)】：R739.41;R3411

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