【摘要】：人體器官功能性衰竭在一定程度上降低了人類的生存質(zhì)量甚至危及生命，器官移植已成為解決這一問(wèn)題的重要途徑之一，但同種器官移植受到人供體器官嚴(yán)重短缺的制約。因此，異種移植即利用動(dòng)物器官和組織代替人體器官進(jìn)行移植已成為目前研究的熱點(diǎn)，豬被認(rèn)為是目前最合適的提供異種移植器官的動(dòng)物種屬。然而，當(dāng)豬的器官移植到一個(gè)未經(jīng)處理的人體時(shí)，該器官在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)就被破壞，從而導(dǎo)致移植的失敗，這是超急免疫排斥反應(yīng)的結(jié)果(HAR)。研究發(fā)現(xiàn)，HAR反應(yīng)是由人體循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)由B細(xì)胞產(chǎn)生的anti-α-Gal抗體特異性識(shí)別豬等非靈長(zhǎng)類動(dòng)物器官表面表達(dá)的α-Gal抗原片段所引起，其反應(yīng)機(jī)制是α-Gal抗原與anti-α-Gal抗體結(jié)合后能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞的溶血作用，破壞移植的器官。 抑制HAR反應(yīng)的途徑有多種，其中合成抗原可作為免疫吸附物質(zhì)從受體的循環(huán)系統(tǒng)中除去anti-α-Gal，或作為可溶性物質(zhì)抑制anti-α-Gal與細(xì)胞表面Galα1-3-片段的結(jié)合，從而抑制HAR反應(yīng)。目前研究認(rèn)為：Galα1→3Galβ1→4GlcNAβ1→3 Galβ1→4GlcNAcβ1-為超急免疫排斥反應(yīng)中糖抗原上的寡糖片段，其中Galα1→3Gal末端起特異性識(shí)別作用，目前合成抗原的研究主要圍繞該五糖及其末端片段進(jìn)行。同時(shí)考慮到大多數(shù)糖與蛋白質(zhì)間的相互作用是相當(dāng)弱的，而多價(jià)效應(yīng)是增強(qiáng)糖與蛋白質(zhì)之間結(jié)合作用的有效手段。 基于上述，針對(duì)HAR產(chǎn)生的機(jī)制，以人體中天然存在的anti-α-Gal抗體及B細(xì)胞表面的相應(yīng)受體為靶點(diǎn)，以α-Gal抗原末端的二糖Galα1→3Gal和三糖Galα1→3Galβ1-4GluNAc片段為糖基部分，采用柔性的連接臂(氨基保護(hù)的2-乙醇胺和3-巰基丙酸)和剛性的芳香骨架及柔性的脂肪鏈骨架，設(shè)計(jì)了兩類結(jié)構(gòu)新穎的糖簇分子：即氧苷和硫苷鍵連接的二糖糖簇(TM1-TM7)和三糖糖簇(TM8-TM9)，目的在于尋找與anti-Gal抗體及B細(xì)胞相應(yīng)受體有較高結(jié)合力的糖簇分子，以便有效地抑制HAR反應(yīng)的發(fā)生。 論文針對(duì)9個(gè)目標(biāo)物的不同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采用兩種策略(發(fā)散法和收斂法)成 功地完成了其全合成。采用發(fā)散法，二糖Cal al~3Gal糖基與柔性的小分子連 接臂以糖營(yíng)鍵偶連，然后利用連接臂的活性基團(tuán)(氨基和狡基)以易形成的非糖 普鍵(酞氨鍵)同時(shí)與多分支骨架反應(yīng)，在ZemPlen條件下脫去糖環(huán)保護(hù)基得到 目標(biāo)物(TMI一TM7)，該合成策略避免了同時(shí)進(jìn)行多步糖昔化反應(yīng)，降低了化學(xué) 反應(yīng)的難度。選擇反應(yīng)活性高的節(jié)基保護(hù)的三氯亞氨醋糖基供體(G一48)，采用 收斂法以較好的收率得到三糖糖簇分子(TMS-TMg)。 本論文共計(jì)合成60個(gè)化合物，其中20個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道(包括8個(gè)目標(biāo)物)。 用紅外光譜、核磁等現(xiàn)代波譜技術(shù)對(duì)合成的化合物進(jìn)行了初步的結(jié)構(gòu)鑒定，生物 活性正在測(cè)試中。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)海洋大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號(hào)】：R392

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本文編號(hào)：2802250