【摘要】： 目的 一、觀察和分析支氣管上皮增生性病變的病理形態(tài)特點(diǎn)，為肺癌癌前病變的早期診斷和分子生物學(xué)研究提供依據(jù)；二、檢測(cè)和分析FHIT基因雜合性丟失／微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)象(LOH／MI)和p53基因突變?cè)谑中g(shù)切除的肺癌和非肺癌(肺炎性病變)支氣管上皮增生性病變是否存在差異，試圖從分子生物學(xué)水平上揭示“真正癌變”的一些本質(zhì)性改變，為肺癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)性預(yù)測(cè)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法 收集360例手術(shù)切除的肺鱗狀細(xì)胞癌和肺炎性病變大體標(biāo)本，HE染色，顯微鏡下尋找支氣管上皮各級(jí)增生病變，觀察和分析支氣管上皮增生性病變的病理形態(tài)特點(diǎn)；采用聚合酶鏈反應(yīng)銀染技術(shù)結(jié)合二核苷酸(CA)_n重復(fù)序列出現(xiàn)多態(tài)性，檢測(cè)分析肺鱗狀細(xì)胞癌組(以下簡(jiǎn)稱肺癌組)82例增生性病變和肺炎性病變組57例增生性病變的FHIT基因微衛(wèi)星位點(diǎn)的LOH(loss of heterozygosity)和MI(microsatellite instability)現(xiàn)象；采用PCR-SSCP-DNA測(cè)序法，檢測(cè)了肺癌組80例增生性病變和肺炎性病變組51例增生性病變的p53基因突變。采用免疫組織化學(xué)方法，對(duì)肺癌組和肺炎性病變組支氣管上皮增生性病變FHIT基因和p53基因表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行了檢測(cè)和分析。 結(jié)果 一、病理形態(tài)學(xué)觀察分析方面：肺癌組輕-中度非典型增生病變的發(fā)生率為24％(55／230)、重度不典型增生-原位癌35％(80／230)；在肺炎性病變組，輕-中度非典型增生病變的發(fā)生率為9％(12／130)，無(wú)一例重度非典型增生和原位癌病變。描述了支氣管上皮輕、中、重度非典型增生和原位癌的病理形態(tài)特點(diǎn)。值得注意的是，不成熟鱗狀上皮化生普遍存在， 非典型增生病變可出現(xiàn)在基底細(xì)胞增生區(qū)，即分化的纖毛上皮和杯狀細(xì) 胞下方為非典型增生病變，占所有癌前病變的54%(80/147)。有些重 度非典型增生和原位癌病變的細(xì)胞層次很少，但是上皮細(xì)胞異形性相當(dāng) 明顯。支氣管上皮增生性病變的生長(zhǎng)方式有兩種，86%(69/80)為“蔓延 型”生長(zhǎng)，14%(13/80)為“假浸潤(rùn)型”生長(zhǎng)。 二、FHIT基因LOH/MI事件頻率及FHIT蛋白免疫組化結(jié)果 (一)FHIT基因LOH/MI事件頻率:聯(lián)合檢測(cè)微衛(wèi)星位點(diǎn)D3S1234、 D351300、D351481、D351313的FHIT基因陽(yáng)性率(LOH和Ml發(fā)生率之和)， 肺癌組的鱗狀上皮化生病變和輕一中度非典型增生病變分別為 53.8%(7/13)和70%(7/10)，均明顯大于肺炎性病變組的相應(yīng)增生病變 12.5%(2/16)和18.2%(2/11)，差異有顯著性(p=0.041;p=0.030)。 肺癌組的正常支氣管上皮和基底細(xì)胞增生病變分別為18.8%(3/l6)和 33.3%(4/12)，與肺炎性病變組正常支氣管上皮和基底細(xì)胞增生病變 0.0%(0/16)和7.1%(1/14)比較差異無(wú)顯著性(沂0.226，P=0.148)。肺 癌組各組間FHIT基因陽(yáng)性率比較差異有顯著性(P=0.000)，4個(gè)位點(diǎn)的 FHIT陽(yáng)性率分別為41%(34/82)、37%(30/82)、38%( 31/82)、34%(28/82)， 差異無(wú)顯著性(P=0.878)。 (二)FHIT蛋白免疫組化結(jié)果:肺癌組和肺炎性病變組正常支氣管上皮、 基底細(xì)胞增生、鱗狀上皮化生FHIT蛋白丟失率分別為41 .7%(15/36) 和5.1%(2/39)，差異有顯著性(p0.001)，其中基底細(xì)胞增生病變免疫 組化染色陰性率分別為60.0%(6/10)和0.0%(0/11)，差異有顯著性 (P=0.004)。 (三)支氣管上皮增生性病變FHIT基因LOH/MI與FHIT蛋白表達(dá)顯著相 關(guān)。 三、P53基因突變率與免疫組化結(jié)果 (一)p53基因突變率檢測(cè)結(jié)果:肺癌組的正常支氣管上皮、基底細(xì)胞 增生、鱗狀上皮化生、輕一中度非典型增生的P53基因突變率分別為 7%(l/15)、33%(4/12)、38%(5/13)、40%(4/10)，肺炎性病變組相對(duì)應(yīng) 增生病變的突變率分別為7%(l/15)、25%(3/12)、36%(5/14)、4既 一3一 (4/10)，兩組間相對(duì)應(yīng)亞組的比較均差異無(wú)顯著性(P值均為1.000)。 肺癌組正常支氣管上皮、基底細(xì)胞增生、鱗狀上皮化生、輕一中度非典 型增生、重度非典型增生一原位癌和鱗狀細(xì)胞癌各組間p53突變率比較 差異無(wú)顯著性(P=0.258):肺炎性病變組正常支氣管上皮、基底細(xì)胞增 生、鱗狀上皮化生、輕一中度非典型增生各組間p53基因突變率比較差異 無(wú)顯著性(p=0.197)。 (二)p53蛋白免疫組化結(jié)果:2例(肺癌組和肺炎性病變組各1例)鱗狀 上皮化生呈p53蛋白免疫組化染色陽(yáng)性，其余的正常支氣管上皮、基底 細(xì)胞增生、鱗狀上皮化生、輕一中度非典型增生病變均為免疫組化染色陰 性。重度非典型增生一原位癌病變陽(yáng)性率為20%(2/10)。鱗狀細(xì)胞癌的 陽(yáng)性率為25%(5/20)。 (三)支氣管上皮增生性病變P53基因突變與p53蛋白表達(dá)無(wú)相關(guān)。 結(jié)論 一FHIT基因LOH/MI現(xiàn)象普遍存在于肺癌患者肺組織支氣管上皮各級(jí)增 生性病變中，明顯高于肺炎性病變患者肺組織支氣管上皮增生性病變， 表明FHIT基因LOH/Ml在具有潛在性發(fā)展為癌的增生性病變與炎性增生 性病變這兩大類不同性質(zhì)的增生性病變中的發(fā)生頻率確實(shí)存在差異。為 將FHIT基因LOH/MI的檢測(cè)作為判斷“真正”癌前病變的檢測(cè)指標(biāo)之一 提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 二.FHIT蛋白缺失同F(xiàn)HIT基因LOH/MI的一致性為88.3%。對(duì)于癌前病 變的檢測(cè)，檢測(cè)FHIT蛋白比FHIT基因更敏感，實(shí)用價(jià)值更高。 三.在肺癌前病變中，F(xiàn)HIT基因LOH/MI現(xiàn)象與P53基因突變相
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍第一軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2003
【分類號(hào)】：R361
【圖文】：

圖1BCH伴有大量的薪液細(xì)胞增生(HE，10x10)Fig1.BCHassoeiatedwithmany刃。ucussecreting即lthelialeells圖2脫落支氣管上皮旁的鱗狀上皮化生(HE，10x10)

FigZ脫落支氣管上皮旁的鱗狀上皮化生(HE，10x10)

圖3Fig3脫落支氣管上皮旁的原位癌(HE，10x20).CISnearSheddingbronehialePlthelia圖4鱗狀上皮化生伴有血管生成(HE，10X10)Fig4.Ma奴iresquamouseellmetaPlasiawithanglogenieasPeets.一20一

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本文編號(hào)：2797303