發(fā)布時間：2020-08-12 12:07

【摘要】： 感染性炎癥是由于機體組織損傷,致病菌入侵致使機體在局部或全身范圍表現(xiàn)出的綜合性非特異防御應答。感染性炎癥的持續(xù)發(fā)展可使得機體免疫系統(tǒng)失控,使其病原菌在體內迅速繁殖并產生大量毒素,誘發(fā)免疫系統(tǒng)進入無能狀態(tài)并加重組織器官的損傷,由此而產生敗血癥。敗血癥的致死率較高,在西方發(fā)達國家,大約每年有一百五十萬人患病,死亡率達30%-50%。 補體(complement,C)是由30余種廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面的蛋白質組成的,具有精密調控機制的蛋白質反應系統(tǒng),其活化過程表現(xiàn)為一系列絲氨酸蛋白酶的級聯(lián)酶解反應。補體系統(tǒng)參與機體的特異性和非特異性免疫機制,表現(xiàn)為抗微生物防御反應,免疫調節(jié)及介導免疫病理的損傷性反應,是機體應答入侵微生物和感染介質的第一道防線。 在補體激活產物中C5a是一種具有廣泛生物活性的趨化因子,如參與趨化中性粒細胞;介導吞噬性細胞顆粒酶的釋放;調節(jié)細胞因子的分泌如IL-6;擴張血管等。而過度活化的補體C5a能夠導致炎癥反應的過度放大,導致天然免疫系統(tǒng)的失調,例如中性粒細胞的無功能;血小板激活;直接或間接的微血管損傷。研究證明在實驗性敗血癥中阻斷C5a或者是C5a受體(C5aR/CD88)對生存率的改善是有積極意義的。 IL-8是一種具有很強趨化活性的細胞因子,能夠促進中性粒細胞的活化和脫顆粒。由于對中性粒細胞很強的趨化活性,IL-8被認為在敗血癥的致病過程中發(fā)揮了重要作用。Hack等證明在敗血癥病人的血清中IL-8有明顯的升高。IL-8由許多細胞產生,包括血液中的單核細胞,巨噬細胞和內皮細胞。在疾病的進展過程中IL-8可能通過趨化過量的中性粒細胞達到炎癥部位而引起組織損傷。在動物的敗血癥模型上阻斷小鼠IL-8(也稱為KC,角質化細胞來源的細胞因子)之后可以顯著提高早期的生存率。基于IL-8在感染性炎性疾病中的重要作用,深入探討其表達調節(jié)機制對于及時防治感染性疾病的進展有著重要意義。 感染性炎癥過程中補體C5a發(fā)揮病理效應的機制之一是誘導其它炎癥介質的大量釋放。研究數據顯示補體C5a在炎癥細胞因子IL-6、IL-17、TNFα的調節(jié)中發(fā)揮了重要作用。過度活化的C5a在感染性炎癥中對IL-8釋放的調節(jié)作用和及調節(jié)途徑、方式是本研究課題所關注的內容。 為了回答上述問題,本研究用模擬感染的體外實驗和敗血癥小鼠模型的體內實驗探討了在感染性炎癥中補體C5a對IL-8的調節(jié)作用和方式,為深入認識感染性炎癥下C5a的作用機理,及其與IL-8表達調節(jié)的關系提供了新的實驗依據。 本研究共分為四個部分: (1)外源性C5a協(xié)同LPS刺激IL-8產生的效應及機制研究 (2)外源性C5a協(xié)同TLR激動劑誘導IL-8產生的效應研究 (3)體外感染模型中內源性人C5a促進IL-8產生的效應及機制 (4)敗血癥模型中過度活化的C5a對小鼠IL-8表達的調節(jié)效應 在體外實驗中我們發(fā)現(xiàn)C5a能夠協(xié)同增強LPS和其它的Toll樣受體激動劑刺激全血產生IL-8,MAPKs途徑中的ERK和p38被證明在這個過程中發(fā)揮了重要作用。大腸桿菌K12體外刺激人全血后C5a和IL-8的含量明顯升高,而且在C5a被單抗阻斷之后IL-8的水平明顯下調。 體內實驗中,我們采用了經典的敗血癥動物模型CLP(盲腸結扎穿孔)。在CLP手術組我們發(fā)現(xiàn)小鼠IL-8 (KC)在mRNA水平上明顯上調,在用抗體中和C5a之后KC表達水平明顯下降。 以上研究結果提示作為炎性因子的IL-8在感染性炎癥的免疫應答網絡中可能僅作為炎性效應分子,它的上調效應受過度活化的C5a調控。這將為深入認識C5a過度活化對免疫應答網絡中不同炎性因子的調節(jié)作用提供重要的依據,并為感染性炎癥疾病如敗血癥的治療提供新的思路。
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R392.1
【圖文】：

前 言補體（complement,C）是由 30 余種廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面的白質組成的，具有精密調控機制的蛋白質反應系統(tǒng)，其活化過程表現(xiàn)為一系列氨酸蛋白酶的級聯(lián)酶解反應. 如圖 1 所示補體的活化途徑主要有三條：1）經典活途徑；2）凝集素活化途徑；3）旁路激活途徑。補體系統(tǒng)參與機體的特異性非特異性免疫機制，表現(xiàn)為抗微生物防御反應，免疫調節(jié)及介導免疫病理的損性反應，是機體應答入侵微生物和感染介質的第一道防線。

圖 2 過度活化的 C5a 與敗血癥的關系種具有很強趨化活性的細胞因子（16，17），能夠促粒（18，19）。由于對中性粒細胞很強的趨化活性（的致病過程中發(fā)揮了重要作用。

圖 2 過度活化的 C5a 與敗血癥的關系IL-8 是一種具有很強趨化活性的細胞因子（16，17），能夠促進中性粒細胞活化和脫顆粒（18，19）。由于對中性粒細胞很強的趨化活性（圖 3），IL-8 被為在敗血癥的致病過程中發(fā)揮了重要作用。

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本文編號：2790513