【摘要】：Hippo信號通路在組織器官大小調(diào)控和腫瘤發(fā)生中都至關(guān)重要。MST1/2和Latsl/2組成的蛋白激酶鏈以及它們的底物YAP/TAZ共同構(gòu)成了Hippo信號通路的核心成員。然而,關(guān)于Hippo信號通路的上游調(diào)節(jié)信號以及該通路新成員的功能我們卻知之甚少。 我們的研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過激活其跨膜的G蛋白耦聯(lián)受體GPR30可以降低YAP/TAZ的磷酸化、提高TAZ的蛋白量,從而促進(jìn)YAP/TAZ進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)CTGF等基因的轉(zhuǎn)錄以及細(xì)胞遷移。直接與GPR30耦聯(lián)的Gαq/11蛋白以及下游的PLCβ-PKC信號通路介導(dǎo)了雌激素誘導(dǎo)的YAP/TAZ活化。調(diào)節(jié)微絲穩(wěn)態(tài)的RhoGTP酶和ROCK也參與了GPR30激活對Hippo信號通路的抑制。LATS1/2的激酶活性受到GPR30激活的抑制,而MST1/2卻不參與該過程。所以,我們認(rèn)為雌激素是Hippo信號通路上游的一個重要的生理信號。換言之,Hippo-YAP/TAZ通路介導(dǎo)了雌激素通過其膜受體刺激的快速非基因組效應(yīng)。 RASSF1A和RASSF1C是Hippo信號通路的兩個新成員。其中,RASSF1A可以激活Hippo信號通路來介導(dǎo)Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。然而,關(guān)于RASSF1C的功能以及分子調(diào)節(jié)機(jī)制我們卻知之甚少。我們的研究發(fā)現(xiàn)RASSF1C是一個非常不穩(wěn)定的蛋白,它在細(xì)胞內(nèi)被高度多泛素化并進(jìn)一步在蛋白酶體降解。紫外照射等應(yīng)激信號可以促進(jìn)RASSF1C的降解。在正常細(xì)胞培養(yǎng)條件下只有Mule是RASSF1C的E3連接酶；而在紫外照射等應(yīng)激條件下,Mule和SCFβ-TrCP共同參與RASSF1C的降解。PI3K/Akt信號通路可以通過GSK3來調(diào)解RASSF1C的穩(wěn)定性。這些結(jié)果使我們對于RASSF1C的翻譯后調(diào)節(jié)有了新的認(rèn)識,它可能在DNA損傷反應(yīng)中起到重要的作用。關(guān)于DNA損傷條件下Hippo信號通路對RASSF1C降解的調(diào)節(jié)有待進(jìn)一步研究。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R363;Q756

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2788640