【摘要】：研究目的 干擾素(Interferons, IFNs)是機(jī)體內(nèi)一種重要免疫炎癥介質(zhì),具有抗病毒、抗細(xì)菌、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的作用。IFNs通過JAK-STAT信號(hào)通路激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)進(jìn)而啟動(dòng)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。大量的研究證明,異常的IFNs信號(hào)會(huì)導(dǎo)致各種免疫性疾病的發(fā)生,目前調(diào)控IFNs信號(hào)的分子機(jī)制仍然不清楚。 Smad泛素化調(diào)節(jié)因子1(Smad ubiquitination regulation factor1, Smurfl)是一種HECT型泛素連接酶,可以介導(dǎo)多種蛋白的泛素化降解。作為Smadl相互結(jié)合蛋白,Smurfl在1999年首次被發(fā)現(xiàn),隨后的研究發(fā)現(xiàn)Smurf1可以通過介導(dǎo)Smad1/5、TGF-βR、RhoA、MEKK2、Rrickle1、 JunB等多種信號(hào)分子的泛素化降解來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor, TGF-β)信號(hào)通路。雖然Smurfl在TGF-β信號(hào)通路中的作用已經(jīng)被很好的闡釋,但是Smurfl在其他信號(hào)通路尤其是在免疫反應(yīng)中的作用還不清楚。最近有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了Smurfl在免疫系統(tǒng)中的作用：Smurfl可以介導(dǎo)在免疫反應(yīng)中起重要作用的TRAFs發(fā)生泛素化降解；Smurfl與Smurf2、Smad6形成一個(gè)復(fù)合物,通過介導(dǎo)髓樣分化因子88(Myeloid differentiation primary response gene88, MyD88)的泛素化降解負(fù)向調(diào)節(jié)Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)信號(hào)通路。 為了研究Smurfl在免疫反應(yīng)中的作用,我們探討了Smurfl對(duì)IFNs信號(hào)通路的影響,并闡述了其分子機(jī)制。 研究方法 1.利用Smurfl過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染小鼠單核巨噬細(xì)胞RAW264.7,通過雙熒光素酶報(bào)告基因(Dual-Luciferase reporter assay system, DLR)的方法檢測(cè)Smurfl對(duì)IFN-y誘導(dǎo)GAS-luc報(bào)告基因活化的影響,以及Smurfl對(duì)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS;也被稱作Nos2)啟動(dòng)子活性的影響。 2.利用Smurfl特異性的siRNA轉(zhuǎn)染小鼠原代腹腔巨噬細(xì)胞,通過熒光定量PCR (qRT-PCR)的方法檢測(cè)Smurfl對(duì)(?)Jos2、Irf1、 Cxcl9、Cxcl10、Ly6e、Ifi203等IFNs目標(biāo)基因表達(dá)的影響。 3.利用免疫共沉淀(Co-IP)、免疫熒光(IF)等技術(shù)研究Smurfl(?)(?)STAT1的相互作用；利用Smurfl的截?cái)嗤蛔凅w和STAT1的點(diǎn)突變體尋找介導(dǎo)Smurfl和STAT1發(fā)生相互作用的結(jié)構(gòu)域或基序。 4.利用質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染和體內(nèi)泛素化實(shí)驗(yàn)探討Smurfl對(duì)STAT1蛋白水平及泛素化水平的影響；利用STAT1的磷酸化位點(diǎn)突變體探討Smurfl介導(dǎo)STAT1泛素化與STAT1磷酸化的關(guān)系。 5.利用病毒感染及病毒空斑實(shí)驗(yàn)研究Smurfl在IFN-y介導(dǎo)的抗病毒免疫反應(yīng)中的作用。 6.分別用IFN-y和IFN-p刺激RAW264.7、(?)鼠原代腹腔巨噬細(xì)胞、NIH3T3. HEK293等不同細(xì)胞,通過Western blot的方法檢測(cè)IFNs對(duì)Smurfl表達(dá)的影響。 結(jié)果 1. Smurfl負(fù)向調(diào)控IFNs信號(hào) 為了研究Smurfl在免疫反應(yīng)巾的作用,我們首先探討了Smurfl對(duì)IFNs信號(hào)的影響。為了研究Smurfl對(duì)IFNs信號(hào)的影響,我們先檢測(cè)了Smurfl過表達(dá)對(duì)IFN-γ誘導(dǎo)的GAS-luc(?)(?)告基因的影響。通過雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn),我們發(fā)現(xiàn)：高表達(dá)Smurfl能顯著的抑制IFN-y誘導(dǎo)的GAS-luc(?)(?)告基因的活性,而且這種抑制作用隨著Smurfl表達(dá)量的增加而更加顯著。同時(shí),我們還檢測(cè)了Smurfl對(duì)IFN-γ目標(biāo)基因iNOS啟動(dòng)了活性的影響,Smurfl同樣可以顯著的抑制iNOS啟動(dòng)了報(bào)告基因的活性。 為了更加直接的研究Smurfl對(duì)IFN-γ誘導(dǎo)基因表達(dá)的影響,我們利用Smurfl特異性的siRNA沉默小鼠原代腹腔巨噬細(xì)胞中Smurfl的表達(dá),然后通過qRT-PCR檢測(cè)IFN-y目標(biāo)基因的表達(dá)。我們發(fā)現(xiàn)：當(dāng)Smurfl被沉默之后,IFN-y誘導(dǎo)的Nos2、Irf1、Cxcl9和Cxc110的表達(dá)都顯著升高。與之類似,當(dāng)Smurfl被沉默之后,IFN-β誘導(dǎo)的Cxcl9、Cxcll1、Ly6e和Ifi203的表達(dá)也都顯著增強(qiáng)。這些結(jié)果提示我們：Smurfl可以負(fù)向調(diào)節(jié)IFNs信號(hào)通路。 2. Smurfl可以與STAT1發(fā)生組成性結(jié)合 Smurfl可以同時(shí)抑制IFN-β信號(hào)和IFN-y信號(hào),而IFN-β信號(hào)和IFN-γ信號(hào)下游一個(gè)重要的共同分子就是STAT1。而且,之前的相互作用組學(xué)研究預(yù)測(cè)了Smurfl和STAT1可以相互結(jié)合。因此,我們提出假設(shè)：Smurfl通過靶向STAT1進(jìn)而負(fù)向調(diào)節(jié)IFNs信號(hào)。 為了證實(shí)Smurfl與STAT1可以發(fā)生相互作用,我們將Smurfl和STAT1的過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)入HEK293細(xì)胞中,然后分別用相應(yīng)的抗體做Co-IP和Western Blot。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：外源性的Smurfl和STAT1可以發(fā)生相互結(jié)合。然后,我們?cè)谛∈缶奘杉?xì)胞系RAW264.7細(xì)胞中證實(shí)：內(nèi)源性的Smurfl可以不依賴于IFNs的刺激與內(nèi)源性的STAT1發(fā)生組成性的結(jié)合。 之前大量的研究報(bào)道了Smurfl主要是通過其WW結(jié)構(gòu)域與底物蛋白富含脯氨酸的PY基序發(fā)生相互結(jié)合。為了尋找Smurfl中介導(dǎo)其與STAT1發(fā)生相互結(jié)合的結(jié)構(gòu)域,我們將Smurfl的各種截?cái)嗤蛔凅w與全長(zhǎng)STAT1質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染入HEK293中,Co-IP和Western Blot的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Smurfl通過其WW結(jié)構(gòu)域與STAT1的發(fā)生相互結(jié)合。對(duì)STAT1的氨基酸序列進(jìn)行分析,我們發(fā)現(xiàn)STAT1的663位至666位氨基酸序列為PLKY,形成了潛在的PY基序。為了確定STAT1是否是通過其PY基序與Smurfl發(fā)生相互結(jié)合的,我們構(gòu)建了PY基序突變體,并將其與Smurfl過表達(dá)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染HEK293。Co-IP和Western Blot的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PY基序發(fā)生突變的STAT1失去了與Smurfl結(jié)合的能力。這些結(jié)果提示我們:Smurfl可以通過WW結(jié)構(gòu)域與STAT1的PY基序發(fā)生組成性的結(jié)合。 3. Smurfl介導(dǎo)STAT1的泛素化降解 Smurfl是一種可以介導(dǎo)多種分了發(fā)生泛素化降解的泛素連接酶,而且Smurfl可以與STAT1發(fā)生相互結(jié)合的,這就促使我們?nèi)パ芯縎murfl對(duì)STAT1降解的影響。我們將STAT1過表達(dá)質(zhì)粒與不同量的Smurfl野生型過表達(dá)質(zhì)�；騍murfl泛素連接酶活性位點(diǎn)突變體質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染入HEK293細(xì)胞中,Western Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：野生型Smurfl過表達(dá)可以顯著降低STAT1的蛋白水平,而Smurfl泛素連接酶活性位點(diǎn)突變體對(duì)STAT1的蛋白水平?jīng)]有影響。與之類似,Smurfl過表達(dá)可以顯著降低內(nèi)源性STAT1的蛋白水平。為了在生理?xiàng)l件下研究Smurfl對(duì)STAT1的影響,我們利用Smurfl特異性的siRNA將小鼠原代腹腔巨噬細(xì)胞巾Smurfl沉默,Western Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)染Smurfl特異性siRNA組的STAT1蛋白水平明顯比轉(zhuǎn)染陰性對(duì)照siRNA組高。這些結(jié)果提示我們：Smurfl可以影響STAT1的蛋白水平,而且這種影響與其泛素連接酶活性有關(guān)。 Smurfl作為一種泛素連接酶可以降低STAT1的蛋白水平,因此,我們提出假設(shè)：Smurfl可以介導(dǎo)STAT1發(fā)生泛素化降解。為了驗(yàn)證我們的假設(shè),我們首先利用體內(nèi)泛素化實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了Smurfl對(duì)STAT1泛素化的影響。我們發(fā)現(xiàn)：在野生型Smurfl存在的情況下,STAT1的泛素化水平明顯升高,而Smurfl泛素連接酶活性位點(diǎn)突變體對(duì)STAT1的泛素化水平?jīng)]有影響。大量研究表明：不同的蛋白分了可以發(fā)生不同形式的泛素化,而泛素化的形式?jīng)Q定了蛋白分了不同的命運(yùn)。接下來,我們利用泛素突變體和體內(nèi)泛素化實(shí)驗(yàn)研究了Smurfl介導(dǎo)STAT1發(fā)生泛素化的形式。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:Smurfl可以顯著增加STAT1K48位的聚泛素化,而對(duì)STAT1K63位聚泛素化沒有影響。之前的研究表明：發(fā)生K48位聚泛素化的蛋白可以被26S蛋白酶體所識(shí)別并降解。與之一致,我們發(fā)現(xiàn)26S蛋白酶體抑制劑MG132可以消除Smurfl對(duì)STAT1蛋白水平的影響。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：Smurfl可以介導(dǎo)STAT1發(fā)生K48位的聚泛素化,并被26s蛋白酶體識(shí)別降解。 4. Smurfl介導(dǎo)STAT1的泛素化不依賴于STAT1的磷酸化 STAT1的Tyr701和Ser727磷酸化對(duì)于STAT1發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄激活作用起著非常重要的作用。之前有研究報(bào)道,泛素連接酶SLIM介導(dǎo)STAT1泛素化降解依賴(?)STAT1的磷酸化。Smurfl介導(dǎo)STAT1的泛素化是否依賴于STAT1的磷酸化呢?為了回答這個(gè)問題,我們構(gòu)建了STAT1磷酸化位點(diǎn)突變體,將其與不同量的Smurfl過表達(dá)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染入HEK293細(xì)胞,Western Blot檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：過表達(dá)Smurfl可以降低野生型STAT1和STAT1磷酸化位點(diǎn)突變體的蛋白水平。與之一致,體內(nèi)泛素化實(shí)驗(yàn)結(jié)果社示：過表達(dá)Smurfl可以增加野生型STAT1和¨STAT1磷酸化位點(diǎn)突變體泛素化水平。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：Smurfl介導(dǎo)STAT1發(fā)生泛素化降解不依賴于STAT1的磷酸化。 5. Smurfl負(fù)向調(diào)節(jié)抗病毒免疫反應(yīng) IFNs對(duì)于機(jī)體抵抗病毒感染發(fā)揮著非常重要的作用,而Smurfl是IFNs信號(hào)的一種抑制因子。因此,我們推測(cè)Smurfl可能會(huì)在機(jī)體抵抗病毒感染的過程中發(fā)揮一定的作用。為了探討Smurfl對(duì)IFN-y介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)的影響,我們用VSV病毒感染高表達(dá)Smurfl的HEK293細(xì)胞和沉默Smurfl的小鼠原代腹腔巨噬細(xì)胞,然后利用病毒空斑實(shí)驗(yàn)和實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)病毒的復(fù)制情況。病毒空斑實(shí)驗(yàn)表明：轉(zhuǎn)染野生型Smurfl組細(xì)胞上清巾病毒滴度明顯高于轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒組,而轉(zhuǎn)染Smurfl泛素連接酶活性位點(diǎn)突變體組細(xì)胞上清巾病毒滴度相對(duì)于空質(zhì)粒組沒有明顯變化。同樣的,轉(zhuǎn)染野生型Smurfl的HEK293細(xì)胞中VSV的RNA復(fù)制數(shù)明顯高于轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒和泛素連接酶活性位點(diǎn)突變體組。為了進(jìn)一步驗(yàn)證Smurfl在生理情況下的抗病毒作用,我們用Smurfl特異性的siRNA轉(zhuǎn)染小鼠原代腹腔巨噬細(xì)胞并用IFN-γ刺激,然后用VSV病毒感染。病毒空斑實(shí)驗(yàn)表明,沉默Smurfl的表達(dá)顯著降低了巨噬細(xì)胞上清巾的病毒滴度。qRT-PCR的結(jié)果同樣表明,沉默Smurfl的表達(dá)顯著降低了巨噬細(xì)胞內(nèi)VSV的RNA復(fù)制數(shù)。這些結(jié)果提示我們：Smurfl可以負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)。 6. IFN-y誘導(dǎo)Smurfl的表達(dá) 前面實(shí)驗(yàn)研究了Smurfl對(duì)IFNs信號(hào)的影響,接下來我們探討IFNs對(duì)Smurfl表達(dá)的影響。我們用IFN-β、IFN-y刺激RAW264.7、小鼠原代腹腔巨噬細(xì)胞、NIH3T3、HEK293等不同細(xì)胞,通過Vestern blot的方法檢測(cè)IFNs對(duì)Smurfl表達(dá)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：IFN-γ可以在RAW264.7.小鼠原代腹腔巨噬細(xì)胞、NIH3T3、HEK293等多種細(xì)胞中誘導(dǎo)Smurfl的表達(dá),而IFN-β對(duì)無法誘導(dǎo)Smurfl的表達(dá)。 結(jié)論 1.泛素連接酶Smurfl可以通過介導(dǎo)STAT1的泛素化降解負(fù)向調(diào)控IFNs信號(hào)。 2. Smurfl可以通過其WW結(jié)構(gòu)域和STAT1的PY基序與STAT1組成性結(jié)合,進(jìn)而介導(dǎo)STAT1發(fā)生K48位的聚泛素化,并被26S蛋白酶體識(shí)別降解。 3. Smurfl可以負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)。 4. IFN-y可以誘導(dǎo)Smurfl的表達(dá),Smurfl形成一種反饋調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)控IFN-γ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 創(chuàng)新性和意義 1.本研究首次發(fā)現(xiàn)了HECT型泛素連接酶Smurfl可以負(fù)向調(diào)節(jié)IFNs信號(hào)通路,豐富了我們對(duì)Smurfl在免疫反應(yīng)中的作用的理解。 2.在本研究中,我們闡明了Smurfl抑制IFNs信號(hào)的一種可能的分了機(jī)制。我們明確了STATl作為一個(gè)新的靶點(diǎn),可以被Smurfl識(shí)別并發(fā)生泛素化。這個(gè)發(fā)現(xiàn)拓寬了Smurfl的底物譜,同時(shí)也證明了機(jī)體中除了SLIM存在另一種泛素連接酶可以介導(dǎo)STAT1發(fā)生泛素化。 3.之前的研究發(fā)現(xiàn)由SLIM介導(dǎo)的STAT1泛素化依賴于STAT1磷酸化,有趣的是我們發(fā)現(xiàn)STAT1的磷酸化對(duì)Smurfl介導(dǎo)STAT1泛素化并不是必須的,因此Smurfl可能是STAT1在整體水平上的一種調(diào)節(jié)因子。 4.本研究發(fā)現(xiàn)IFN-y可以誘導(dǎo)Smurfl的表達(dá),Smurfl進(jìn)而通過介導(dǎo)STAT1的泛素化降解來負(fù)向調(diào)節(jié)IFN-y信號(hào),揭示了一種新的IFN-y信號(hào)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。 局限性 1.本研究雖然發(fā)現(xiàn)了Smurfl可以介導(dǎo)STAT1發(fā)生泛素化降解,但是沒能明確STAT1的泛素化位點(diǎn)。 2. IFNs不僅具有抵抗病毒復(fù)制作用,其在免疫調(diào)節(jié)方面也具有非常重要的功能,Smurfl是否通過影響IFNs信號(hào)參與免疫調(diào)節(jié),這需要進(jìn)一步的研究。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R392

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10 記者 齊芳邋通訊員 吳志軍;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)防治腫瘤新靶向因子[N];光明日?qǐng)?bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 袁超;泛素連接酶Smurf1對(duì)干擾素信號(hào)的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2013年

2 郭興;HECT類泛素連接酶Smurf1對(duì)Wolfram綜合征致病分子WFS1穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

3 韓永卿;人睪丸組織新的泛素連接酶TRIM69/HSD34的鑒定及功能研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2010年

4 王陽;RNF167調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的泛素化與相關(guān)抑制劑調(diào)節(jié)自噬的研究[D];吉林大學(xué);2011年

5 李霞;重組嵌合Cbl泛素連接酶對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年

6 葉仕根;九孔鮑和近江牡蠣泛素酶（UBE2D和UIP5）的分子生物學(xué)和功能研究[D];浙江大學(xué);2012年

7 霍英;后期促進(jìn)復(fù)合物合成泛素鏈的機(jī)理[D];吉林大學(xué);2009年

8 方偉;去泛素化酶對(duì)新生隱球菌生長(zhǎng)與毒力的多效性調(diào)控及機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

9 李容;HSD-34(TRIM69)蛋白的功能研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2007年

10 李慧;HECT家族泛素連接酶Wwp2泛素化修飾RNA聚合酶II大亞基Rpb1[D];中國科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張瑋;泛素特異性蛋白酶USP46的分子克隆[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

2 李慶凱;泛素特異性蛋白酶USP12的分子克隆[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

3 江春雨;人泛素基因原核表達(dá)載體的構(gòu)建、表達(dá)及鑒定[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2007年

4 何鳳娟;X-連鎖智力障礙致病基因CUL4B介導(dǎo)Jab1/CSN5泛素化降解及其分子機(jī)制初步探討[D];山東大學(xué);2013年

5 王建敏;泛素特異性蛋白酶USP13的分子克隆和表達(dá)[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

6 潘傳英;hPL1C-2在泛素—蛋白酶體途徑中的功能及與c-Abl的相互作用[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2006年

7 王志勇;Smurf1在骨肉瘤中的表達(dá)及其臨床病理特征相關(guān)性的研究[D];華中科技大學(xué);2012年

8 仰毅;泛素連接酶Mule泛素化Miz1及其對(duì)TNFα激活JNK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[D];浙江理工大學(xué);2011年

9 胡麗珍;基于序列的Nedd4家族泛素連接酶進(jìn)化與功能研究[D];南京航空航天大學(xué);2012年

10 王江;Ufd1增強(qiáng)泛素連接酶gp78活性的研究[D];蘭州大學(xué);2007年

本文編號(hào)：2756365