【摘要】：ELL3作為一個轉錄延伸因子,與ELL1和ELL2同屬于ELL (eleven-nineteen lysine-rich leukemia gene)家族。ELL1和ELL2廣泛表達于各組織,而ELL3特異性地在B細胞中表達。ELL3在體外可以促進RNA聚合酶合成RNA,而B細胞需要ELL3特異性的表達,ELL3在B細胞中是否有特殊的功能和靶基因尚不清楚。另外,體細胞超突變過程需要基因的轉錄,最近的研究發(fā)現(xiàn)轉錄的停滯會導致AID結合在停滯位點造成突變的集中。ELL3的敲除是否會影響體細胞超突變的突變模式和分布是我們關注的一個焦點問題。 為了解決以上問題,本論文研究建立了敲除ELL3的C57/B6小鼠,分析敲除小鼠的免疫系統(tǒng)的發(fā)育,結果發(fā)現(xiàn)ELL3敲除小鼠與野生型小鼠相比,B細胞和T細胞的發(fā)育沒有顯著差異。體內免疫反應檢測顯示,ELL3敲除小鼠的T細胞依賴的抗原抗體反應缺陷,而T細胞非依賴的抗原抗體反應止常。T細胞依賴的抗原免疫后,敲除小鼠產生的特異性免疫球蛋白含量與野生型相比降低,同時生發(fā)中心與野生型相比變小變少。由于ELL3在T細胞中不表達,可以推斷敲除ELL3的小鼠影響了B細胞的功能造成了T細胞依賴的免疫反應缺陷。體外實驗證實,ELL3敲除的B細胞在高劑量的anti-IgM的刺激下活細胞比例降低,表明在體內ELL3可能影響了B細胞的存活。生發(fā)中心B細胞的RNAseq結果表明,ELL3的敲除導致fos基因的表達上調,而fos轉基因的小鼠已經證實fos的高表達引起生發(fā)中心B細胞的死亡。對T細胞依賴的免疫反應產生的免疫球蛋白進行體細胞超突變分析發(fā)現(xiàn),JH4內含子區(qū)的突變頻率在敲除小鼠中顯著降低,而VH186.2由于生發(fā)中心選擇壓力,選擇出特異性高的抗體造成了突變頻率變化不大。ELL3敲除小鼠體細胞超突變的頻率降低也與生發(fā)中心B細胞的死亡結果吻合,說明ELL3是影響T細胞依賴的免疫反應的重要因子。ELL3的缺失會造成T細胞依賴的免疫缺陷。 本論文的研究結果對未來部分臨床免疫缺陷病的診斷有重要意義,同時也對研究轉錄延伸因子對免疫系統(tǒng)影響的基礎研究有所幫助。
【學位授予單位】：中國農業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R3411

【共引文獻】

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本文編號：2754659