【摘要】：ELL3作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄延伸因子,與ELL1和ELL2同屬于ELL (eleven-nineteen lysine-rich leukemia gene)家族。ELL1和ELL2廣泛表達(dá)于各組織,而ELL3特異性地在B細(xì)胞中表達(dá)。ELL3在體外可以促進(jìn)RNA聚合酶合成RNA,而B(niǎo)細(xì)胞需要ELL3特異性的表達(dá),ELL3在B細(xì)胞中是否有特殊的功能和靶基因尚不清楚。另外,體細(xì)胞超突變過(guò)程需要基因的轉(zhuǎn)錄,最近的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄的停滯會(huì)導(dǎo)致AID結(jié)合在停滯位點(diǎn)造成突變的集中。ELL3的敲除是否會(huì)影響體細(xì)胞超突變的突變模式和分布是我們關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)問(wèn)題。 為了解決以上問(wèn)題,本論文研究建立了敲除ELL3的C57/B6小鼠,分析敲除小鼠的免疫系統(tǒng)的發(fā)育,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ELL3敲除小鼠與野生型小鼠相比,B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)育沒(méi)有顯著差異。體內(nèi)免疫反應(yīng)檢測(cè)顯示,ELL3敲除小鼠的T細(xì)胞依賴(lài)的抗原抗體反應(yīng)缺陷,而T細(xì)胞非依賴(lài)的抗原抗體反應(yīng)止常。T細(xì)胞依賴(lài)的抗原免疫后,敲除小鼠產(chǎn)生的特異性免疫球蛋白含量與野生型相比降低,同時(shí)生發(fā)中心與野生型相比變小變少。由于ELL3在T細(xì)胞中不表達(dá),可以推斷敲除ELL3的小鼠影響了B細(xì)胞的功能造成了T細(xì)胞依賴(lài)的免疫反應(yīng)缺陷。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),ELL3敲除的B細(xì)胞在高劑量的anti-IgM的刺激下活細(xì)胞比例降低,表明在體內(nèi)ELL3可能影響了B細(xì)胞的存活。生發(fā)中心B細(xì)胞的RNAseq結(jié)果表明,ELL3的敲除導(dǎo)致fos基因的表達(dá)上調(diào),而fos轉(zhuǎn)基因的小鼠已經(jīng)證實(shí)fos的高表達(dá)引起生發(fā)中心B細(xì)胞的死亡。對(duì)T細(xì)胞依賴(lài)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生的免疫球蛋白進(jìn)行體細(xì)胞超突變分析發(fā)現(xiàn),JH4內(nèi)含子區(qū)的突變頻率在敲除小鼠中顯著降低,而VH186.2由于生發(fā)中心選擇壓力,選擇出特異性高的抗體造成了突變頻率變化不大。ELL3敲除小鼠體細(xì)胞超突變的頻率降低也與生發(fā)中心B細(xì)胞的死亡結(jié)果吻合,說(shuō)明ELL3是影響T細(xì)胞依賴(lài)的免疫反應(yīng)的重要因子。ELL3的缺失會(huì)造成T細(xì)胞依賴(lài)的免疫缺陷。 本論文的研究結(jié)果對(duì)未來(lái)部分臨床免疫缺陷病的診斷有重要意義,同時(shí)也對(duì)研究轉(zhuǎn)錄延伸因子對(duì)免疫系統(tǒng)影響的基礎(chǔ)研究有所幫助。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R3411

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2754659