【摘要】：高血脂癥及動(dòng)脈粥樣硬化作為復(fù)雜的代謝異常疾病,是冠心病、心肌梗塞以及中風(fēng)等疾病的病理基礎(chǔ)。目前人們對(duì)其形成發(fā)展的過(guò)程和機(jī)制的了解仍十分有限。究其原因,傳統(tǒng)的藥理學(xué)研究依據(jù)主要來(lái)自于血脂指標(biāo)及影像學(xué),這些指標(biāo)受限于對(duì)該類疾病在中晚期的描述,即高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化其實(shí)就早已形成,甚至己造成了難以逆轉(zhuǎn)的器質(zhì)性損害,因此無(wú)法對(duì)該類疾病進(jìn)行早期診斷、早期干預(yù)、早期防治。另外,這種方法對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展及藥物治療效能以及其作用機(jī)制進(jìn)行跟蹤及分析的能力有限,無(wú)法從分子層面進(jìn)行解釋。 代謝組學(xué)又稱代謝物組學(xué),是研究機(jī)體代謝產(chǎn)物譜變化的一種新的系統(tǒng)方法。作為一種“組學(xué)"科學(xué),它借助高通量、高靈敏度與高精確度的現(xiàn)代分析技術(shù),分析細(xì)胞、組織和其它生物樣本如血液或尿液中內(nèi)源性代謝物整體組成并通過(guò)其復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的變化來(lái)辯識(shí)和解析被研究對(duì)象的生理病理狀態(tài),能夠較靈敏地刻畫(huà)生命體生理病理狀態(tài)的變化,對(duì)于闡明生命復(fù)雜系統(tǒng)具有極為重要的意義。 近幾年來(lái),代謝組學(xué)正朝著整合一體化、定量化和標(biāo)準(zhǔn)化的方向發(fā)展。但其發(fā)展也存在著一些問(wèn)題,一個(gè)突出的問(wèn)題就是在代謝全譜分析中缺乏量的慨念。代謝組學(xué)的最高目標(biāo)是要實(shí)現(xiàn)所有代謝物的定性定量,為復(fù)雜系統(tǒng)的研究提供一種“全景模式(panorama)",但是由于現(xiàn)階段分析技術(shù)的局限性,當(dāng)前代謝組學(xué)的“全景模式”仍然停留在代謝指紋譜研究階段,還是一種比較模糊的“全景模式”,難以完全勝任復(fù)雜系統(tǒng)的深入研究需要,需要與“特寫(xiě)模式”互為補(bǔ)充。因此,我們探索采用代謝組學(xué)定量分析技術(shù),對(duì)多個(gè)代謝循環(huán)進(jìn)行精確定量,對(duì)關(guān)鍵生物標(biāo)志物進(jìn)行確證并可以詳細(xì)研究和精確刻畫(huà)其時(shí)空變化規(guī)律,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)復(fù)雜系統(tǒng)更全面、更準(zhǔn)確的刻畫(huà)。 在本研究中,我們采用定量代謝組學(xué)方法與傳統(tǒng)代謝方法相結(jié)合的研究手段對(duì)金黃地鼠高脂及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過(guò)程中的血樣、尿樣及肝臟提取物內(nèi)源性代謝物進(jìn)行定性定量分析,精確描述其代謝輪廓的改變。另外,還采用了代謝組學(xué)方法評(píng)價(jià)和研究新型調(diào)血脂藥物及中藥單體成分對(duì)高脂血癥干預(yù)的效果。 研究結(jié)果表明,隨著造模時(shí)間的推進(jìn),金黃地鼠血漿代謝輪廓呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)演變,在高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中,不僅其脂質(zhì)代謝發(fā)生了紊亂,而且還伴隨著糖代謝、氨基酸代謝的紊亂以及炎癥和氧化應(yīng)激的出現(xiàn)。老年高脂血癥金黃地鼠較青年組血漿中VLDL/LDL、各種不飽和脂肪酸以及肝臟提取物中甘油三酯、游離膽固醇以及酯化膽固醇均明顯升高,而血漿HDL明顯下降。這表明老年金黃地鼠較青年金黃地鼠對(duì)高脂飼料更敏感,即高脂飲食更易引發(fā)老齡鼠血癥的發(fā)生。老齡高脂金黃地鼠較青年組血中葡萄糖的升高、檸檬酸的降低以及尿液中檸檬酸、順烏頭酸的降低,表明老齡高脂金黃地鼠糖酵解及TCA循環(huán)的失衡的進(jìn)一步加劇。給予中藥單體成分(包括大黃素、姜黃素、熊果酸和槲皮素)和新結(jié)構(gòu)類型調(diào)血脂化合物WS090508及WS090138等調(diào)血脂受試化合物干預(yù)后,高脂血癥金黃地鼠血漿代謝輪廓均有向正�；貧w的趨勢(shì),表明受試化合物不但具有調(diào)血脂的作用,還具有改善血漿內(nèi)源性小分子代謝的能力。 綜上所述,定量核磁共振代謝組學(xué)技術(shù)可刻畫(huà)帶有高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化疾病特征精確代謝輪廓,同時(shí),高通量的工作模式,使系統(tǒng)觀察代謝紊亂發(fā)生、發(fā)展及藥物干預(yù)后相關(guān)循環(huán)途徑的時(shí)空變化規(guī)律成為可能。因此可彌補(bǔ)傳統(tǒng)藥理學(xué)研究中技術(shù)方法的不足,加深了我們對(duì)高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制及藥物作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R-332;R589

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 趙秀舉;王玉蘭;;代謝組NMR分析與藥物毒理研究[J];波譜學(xué)雜志;2011年01期

2 陳灝珠;我國(guó)人群血脂水平現(xiàn)狀和高脂血癥的治療[J];中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào);2004年02期

本文編號(hào)：2747521