【摘要】：eIF-5A最初發(fā)現(xiàn)被命名為真核起始因子5A,是目前發(fā)現(xiàn)唯一一個(gè)含有hypusine殘基的蛋白質(zhì),并且hypusine修飾對于其活性和功能發(fā)揮是必需的。近年來研究表明eIF-5A不僅僅作為蛋白翻譯的起始因子,而且與腫瘤細(xì)胞凋亡關(guān)系密切,但其參與凋亡的具體機(jī)制并不清楚。本研究首次揭示了eIF5A的一個(gè)新的生物學(xué)活性即作為p53蛋白的調(diào)控因子。eIF5A過表達(dá)能導(dǎo)致p53蛋白上調(diào),而eIF5A siRNA則通過抑制內(nèi)源性eIF5A的表達(dá)而下調(diào)p53蛋白水平。RT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了p53蛋白水平的增加與它的轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。eIF5A對p53轉(zhuǎn)錄活性影響進(jìn)一步通過檢測它的靶基因p21和Bax的表達(dá)增加而證實(shí)。eIF5A過表達(dá)時(shí)能夠?qū)е聀53依賴的細(xì)胞凋亡,而且明顯增加化療藥物促細(xì)胞凋亡的敏感性。相反,當(dāng)eIF5A與它的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的復(fù)合體蛋白syntenin相互作用時(shí),eIF5A所誘導(dǎo)的p53蛋白水平增加被明顯抑制了。因此,eIF5A可能是一個(gè)沒有被認(rèn)識(shí)的p53調(diào)控因子調(diào)控著一個(gè)新的p53依賴的細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,而syntenin蛋白對p53的影響可能通過抑制eIF5A的作用而實(shí)現(xiàn)的。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號】：R329
【圖文】：

2轉(zhuǎn)染eIFSA不同劑量對p53蛋白表達(dá)的影響為了研究eFISA對p53的誘導(dǎo)作用是否有劑量依賴關(guān)系，我們將Cos7細(xì)胞轉(zhuǎn)染不同量的pX4JO一eFISA表達(dá)質(zhì)粒(圖1一2)，結(jié)果顯示，隨著轉(zhuǎn)染質(zhì)粒量的增加，P53蛋白的表達(dá)水平也明顯增加，證實(shí)了eFISA是以劑量依賴方式調(diào)控p53的水平。

圖1一1轉(zhuǎn)染e正SA不同時(shí)間對P53蛋白表達(dá)的影響染eIFSA不同劑量對p53蛋白表達(dá)的影響為了研究eFISA對p53的誘導(dǎo)作用是否有劑量依賴關(guān)系，我們將Cos7同量的pX4JO一eFISA表達(dá)質(zhì)粒(圖1一2)，結(jié)果顯示，隨著轉(zhuǎn)染質(zhì)粒量蛋白的表達(dá)水平也明顯增加，證實(shí)了eFISA是以劑量依賴方式調(diào)控p

在觀察外源性eFISA對p53表達(dá)影響的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步研對p53蛋白的表達(dá)調(diào)控作用，為此我們構(gòu)建了特異性靶向人eIFS胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)抑制內(nèi)源性eIFSA蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步觀察細(xì)胞內(nèi)時(shí)設(shè)細(xì)胞對照和空載體對照(圖1一3)。結(jié)果表明，在轉(zhuǎn)染SIRN，細(xì)胞內(nèi)源性eFISA蛋白的表達(dá)被明顯地抑制了，而p53表達(dá)降低了，結(jié)果提示通過改變內(nèi)源性eFISA水平同樣能夠影響細(xì)達(dá)，即eIFSA一個(gè)新的生物活性是作為p53激活的一個(gè)上游調(diào)eFISA蛋白在v一HA一Ras癌基因轉(zhuǎn)化的NHI3T3細(xì)胞中表達(dá)明顯的活性調(diào)控是由Ras一MAP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制的一個(gè)下游事件【‘“一RaS腫瘤細(xì)胞相比，eFISA蛋白的表達(dá)水平在K一Ras突變的肺腺[3‘]。因此，我們推測有可能是eFISA介導(dǎo)了Ras突變對p53激SA在p53信號途徑中的作用需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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本文編號：2746655