【摘要】：巨噬細(xì)胞是非常重要的免疫細(xì)胞,參與機(jī)體針對(duì)感染的固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。Y干擾素(IFN-γ)致敏巨噬細(xì)胞后,可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞經(jīng)典激活并增強(qiáng)其抗炎能力,但其中的具體機(jī)制仍不清楚,以往的研究主要集中在IFN-γ和TLR信號(hào)通路的相互作用上。IFN-γ可以通過協(xié)同作用于TLR信號(hào)通路或抑制TLR誘導(dǎo)的負(fù)反饋環(huán)路從而致敏巨噬細(xì)胞。miRNA參與機(jī)體的免疫應(yīng)答調(diào)控,但對(duì)于miRNA是否參與IFN-y對(duì)巨噬細(xì)胞的致敏過程仍不是十分清楚。我們發(fā)現(xiàn)IFN-y預(yù)刺激小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞后,巨噬細(xì)胞中TLR4激動(dòng)劑LPS誘導(dǎo)的促炎因子的表達(dá)顯著增加,而其吞噬能力顯著下調(diào)。通過對(duì)IFN-y刺激骨髓來源巨噬細(xì)胞(BMMs)的高通量miRNA芯片檢測(cè)分析,發(fā)現(xiàn)IFN-γ可以顯著下調(diào)miR-133b-5p、miR-5130和miR-3473b的表達(dá)。高表達(dá)miR-133b-5p、miR-3473b和miR-5130的模擬物可以抑制IFN-y對(duì)巨噬細(xì)胞的致敏,促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的IL-10的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),miR-133b-5p和miR-5130并不能直接靶作用于IFN-y的下游信號(hào)分子STAT1.抑制miR-133b-5p和miR-5130可以抑制PI3K-Akt信號(hào)通路從而抑制GSK3的磷酸化,促進(jìn)其酶活性,抑制IL-10的產(chǎn)生,而miR-3473b的模擬物則可以促進(jìn)Akt與GSK3的磷酸化。報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)PI3K-Akt信號(hào)通路中的抑制性分子PTEN作為miR-3473b的靶分子,其表達(dá)可以被miR-3473b所抑制。干擾PTEN的表達(dá)可以抑制巨噬細(xì)胞對(duì)LPS的應(yīng)答。因此,我們的實(shí)驗(yàn)證明IFN-y可以通過降低miR-3473b、miR-133b-5p和miR-5130的表達(dá),上調(diào)PI3K-Akt信號(hào)通路中的抑制性分子的表達(dá),抑制GSK3的磷酸化失活,進(jìn)一步抑制IL-10的產(chǎn)生,從而抑制TLR的負(fù)反饋環(huán)路,最終促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化,增強(qiáng)其抵御病原體入侵的能力。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R392

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本文編號(hào)：2720872