發(fā)布時間：2020-06-06 00:33

【摘要】：精密調(diào)控的基因組DNA復(fù)制過程在包括人類巨細(xì)胞病毒(Human cytomegalovirus, HCMV)在內(nèi)的全部皰疹病毒中都是普遍保守的,并且在病毒的致病機制(如持續(xù)性感染)中起著關(guān)鍵性的作用。HCMV UL105被認(rèn)為編碼了DNA復(fù)制機器中的解旋酶亞基,它需要被定位在核內(nèi)參與病毒DNA的復(fù)制。目前還沒有與UL105相互作用的宿主因子被報道,而作為編碼復(fù)制機器引發(fā)酶亞基的UL70在先前已發(fā)表的論文中已經(jīng)證明能與SNAPIN相互作用并影響UL70的細(xì)胞內(nèi)定位。而我們在最新的研究中發(fā)現(xiàn),UL105同樣能與SNAPIN相互作用。SNAPIN是主要定位于細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的并與細(xì)胞囊泡關(guān)聯(lián)的人類蛋白,其功能主要通過兩個螺旋區(qū)H1和H2形成的卷曲螺旋與其他蛋白相互作用來實現(xiàn)。酵母雙雜交及免疫共沉淀實驗都證實了UL105和SNAPIN能夠在未感染病毒的細(xì)胞以及被HCMV感染的細(xì)胞內(nèi)相互作用。后來進(jìn)一步構(gòu)建了SNAPIN的截短克隆驗證其相互作用,發(fā)現(xiàn)UL105和SNAPIN的H2螺旋區(qū)相互作用。我們的實驗結(jié)果首次證明了SNAPIN能與UL105相互作用并改變UL105的胞內(nèi)分布,進(jìn)而調(diào)節(jié)了病毒DNA的復(fù)制及其下游產(chǎn)物的表達(dá)。我們的研究結(jié)果暗示了一個可能的機制：SNAPIN調(diào)節(jié)UL105的胞內(nèi)分布并進(jìn)一步調(diào)節(jié)了HCMV基因組DNA的合成,而基因組DNA的合成在皰疹病毒進(jìn)入裂解性感染或持續(xù)性感染的調(diào)控中起到關(guān)鍵性作用。 此外,近期中國爆發(fā)了多次主要由EV71引起的手足口病大流行,已經(jīng)有數(shù)百萬患者被感染。手足口病可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)源性并發(fā)癥,已經(jīng)對我國新生兒的生命健康造成了威脅。由于EV71疫苗仍在臨床試驗階段尚不能大規(guī)模投入使用,因此了解手足口病的流行病學(xué)特征及EV71的感染傳播方式對于疫情的控制至關(guān)重要。此項研究分析并報道了2010年于南昌市爆發(fā)的一場手足口病流行。我們對這次手足口病爆發(fā)進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查以及實驗室分析,發(fā)現(xiàn)這次疾病流行主要以1-3歲兒童為目標(biāo)人群且大多數(shù)為EV71感染所致。系統(tǒng)發(fā)育樹序列分析顯示此次南昌疫情中分離的EV71毒株屬C4亞型,與2008年阜陽疫情的EV71分離株非常相似但又含有某些變異。我們首次描述了2010年南昌市手足口病流行的流行病學(xué)特征,并首次直接證實了此次流行的EV71毒株為C4亞型。本項研究對于如何針對高危人群預(yù)防與控制手足口病及EV71感染具有明顯的指導(dǎo)意義。
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圖1.1 HCMV基因組結(jié)構(gòu)圖[2]HCMV基因組包念至少170多個氨基酸數(shù)量大于100的開放式閱讀框ORF，夠編碼至少200種以上的病毒蛋白，但其中許多蛋白的功能尚未被研究清楚。外HCMV雖然基因組很大但其序列卻相對保守，，如圖1.2所示：5個HCMV臨床

第一章引言1.1.2人巨細(xì)胞病毒的生命周期HCMV的整個生命周期分為吸附、侵入、脫殼、復(fù)制、表達(dá)、裝配與釋放。下圖展示了 HCMV的生命周期以及參與各個步驟的相關(guān)病毒蛋白。

本文編號：2698851