【摘要】：細(xì)胞自噬是真核生物中一種溶酶體所依賴的用于降解細(xì)胞內(nèi)生物大分子和受損細(xì)胞器的過(guò)程,是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和應(yīng)對(duì)環(huán)境應(yīng)激刺激的重要反應(yīng)。細(xì)胞自噬途徑的異常和機(jī)體多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),如：腫瘤發(fā)生,神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合癥等。乙型肝炎病毒(HBV)感染是誘發(fā)肝細(xì)胞癌的主要原因。最近,有研究報(bào)道,作為HBV誘發(fā)肝細(xì)胞癌的重要致病蛋白,HBV的X蛋白(HBx)可以促進(jìn)肝細(xì)胞的自噬,但其分子細(xì)胞學(xué)機(jī)制和與HBV所致肝癌發(fā)生的關(guān)系上不明確。 本研究中,通過(guò)在肝細(xì)胞系中外源表達(dá)HBV全基因組蛋白,我們對(duì)HBV誘發(fā)的自噬泡形成和自噬性降解通路進(jìn)行了系統(tǒng)研究。結(jié)果顯示,外源表達(dá)HBV全基因組蛋白顯著增加細(xì)胞中自噬泡和膜結(jié)合型LC3的水平,HBV的這一作用依賴于HBx。但是,HBV或HBx的表達(dá)并不促進(jìn)自噬性降解底物蛋白p62的降解,反而造成細(xì)胞內(nèi)p62水平的增加,而且HBx不影響自噬調(diào)控關(guān)鍵蛋白mTOR的活性,提示HBV雖然使細(xì)胞內(nèi)自噬泡增加,但其自噬性降解受到抑制。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明,HBx不影響自噬泡與溶酶體的融合,但能夠通過(guò)影響溶酶體的酸化,阻礙溶酶體的成熟,從而破壞肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體的正常功能,具體表現(xiàn)為溶酶體酸性水解酶Cathepsin D的成熟受阻、非成熟型溶酶體的聚集和溶酶體蛋白的降解能力下降。而且,臨床標(biāo)本的檢測(cè)也顯示,在感染HBV的肝癌組織中,p62蛋白的水平顯著增高,Cathepsin D的成熟明顯被抑制。我們的研究結(jié)果表明,通過(guò)HBx蛋白,HBV能夠干擾肝細(xì)胞中溶酶體的成熟,從而抑制細(xì)胞自噬性降解途徑,這可能是HBV感染誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的重要機(jī)制之一。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R373.21

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本文編號(hào)：2695529