發(fā)布時間：2020-06-03 23:01

【摘要】：細胞自噬是真核生物中一種溶酶體所依賴的用于降解細胞內(nèi)生物大分子和受損細胞器的過程,是維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和應(yīng)對環(huán)境應(yīng)激刺激的重要反應(yīng)。細胞自噬途徑的異常和機體多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),如：腫瘤發(fā)生,神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合癥等。乙型肝炎病毒(HBV)感染是誘發(fā)肝細胞癌的主要原因。最近,有研究報道,作為HBV誘發(fā)肝細胞癌的重要致病蛋白,HBV的X蛋白(HBx)可以促進肝細胞的自噬,但其分子細胞學(xué)機制和與HBV所致肝癌發(fā)生的關(guān)系上不明確。 本研究中,通過在肝細胞系中外源表達HBV全基因組蛋白,我們對HBV誘發(fā)的自噬泡形成和自噬性降解通路進行了系統(tǒng)研究。結(jié)果顯示,外源表達HBV全基因組蛋白顯著增加細胞中自噬泡和膜結(jié)合型LC3的水平,HBV的這一作用依賴于HBx。但是,HBV或HBx的表達并不促進自噬性降解底物蛋白p62的降解,反而造成細胞內(nèi)p62水平的增加,而且HBx不影響自噬調(diào)控關(guān)鍵蛋白mTOR的活性,提示HBV雖然使細胞內(nèi)自噬泡增加,但其自噬性降解受到抑制。進一步的機制研究表明,HBx不影響自噬泡與溶酶體的融合,但能夠通過影響溶酶體的酸化,阻礙溶酶體的成熟,從而破壞肝細胞內(nèi)溶酶體的正常功能,具體表現(xiàn)為溶酶體酸性水解酶Cathepsin D的成熟受阻、非成熟型溶酶體的聚集和溶酶體蛋白的降解能力下降。而且,臨床標本的檢測也顯示,在感染HBV的肝癌組織中,p62蛋白的水平顯著增高,Cathepsin D的成熟明顯被抑制。我們的研究結(jié)果表明,通過HBx蛋白,HBV能夠干擾肝細胞中溶酶體的成熟,從而抑制細胞自噬性降解途徑,這可能是HBV感染誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的重要機制之一。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R373.21

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本文編號：2695529