【摘要】： 孤啡肽受體和大麻受體是新近發(fā)現(xiàn)的兩類G蛋白耦聯(lián)型受體(Mollereau et al.,1994;Lachowicz et al.,1995;Pertwee,1997,1998)。隨著受體的克隆，其內(nèi)源性配體也相繼被發(fā)現(xiàn)，它們分別是Nociceptin(又名Orphanin FQ)和Anandamide(N-arachidonoylethanolamide)。已經(jīng)有研究表明這兩類受體具有非常相似的作用，表現(xiàn)為抑制腺苷酸環(huán)化酶，，開(kāi)啟多種類型神經(jīng)元(如PAG，海馬等)上的鉀通道和抑制大鼠海馬和背根節(jié)神經(jīng)元上的鈣電流。免疫組織化學(xué)和原位分子雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示這兩類受體及其配體在脊髓背角淺層均有大量的分布(Anton et al.,1996;Farquhar-Smith et al.,2000)。行為學(xué)研究也觀察到鞘內(nèi)注入Nociceptin和大麻受體的激動(dòng)劑如WIN 55,212-2(WIN-2)、Anandamide等均可在多種痛模型上(包括急性痛、持續(xù)性痛和慢性痛模型等)產(chǎn)生明顯的抗傷害性作用(see Mogil ＆ Pasternak,2001;Pertwee,2001 for review)，由此可見(jiàn)Nociceptin—孤啡肽受體系統(tǒng)和Anandamide—大麻受體系統(tǒng)構(gòu)成了內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的重要組成部分。但是關(guān)于孤啡肽受體和大麻受體在脊髓水平參與傷害性信息傳遞的細(xì)胞和分子機(jī)制仍不清楚，大量的實(shí)驗(yàn)證 第 四軍 醫(yī) 大學(xué)博士學(xué)位論文 明脊髓背角膠狀質(zhì)（Substania gelatinos’ SG）在將傷害性信息從外周向中樞 傳遞的過(guò)程中起著重要的作用。故灘究首先應(yīng)用脊髓薄片膜片鉗全細(xì)胞記 錄技術(shù)觀察了在電壓鉗制下孤啡肽受體的內(nèi)源性配體Nociceptin對(duì)脊髓背角 SG神經(jīng)元膜電流的影響作用以及其對(duì)脊髓背角興奮性和抑制性突觸傳遞的 作用，其次觀察了nand．－－－－－－－－－－de對(duì)脊髓背角SG神經(jīng)元膜電流的影響作用以 及其對(duì)脊髓背角興奮性突觸傳遞的作用并將其作用與Capsaicin進(jìn)行了比較 研究。本論文包括以下幾個(gè)方面的研究?jī)?nèi)容： 1．Nociceptin在電壓鉗制下對(duì)成年大鼠脊髓背角SG神經(jīng)元膜電流的影響 在鉗制電壓為刁0 mV的情況下，灌流給子 Nociceptin可以誘致脊髓背角 SG神經(jīng)元產(chǎn)生一外向電流并且呈濃度依賴性，它的 ECS。值為 0二3卜M，Hill 系數(shù)為 l．5。l卜M Nociceptin誘致的卜向電流的平均幅度為 26土 5 pA （一 68X并且其翻轉(zhuǎn)電位與鉀離子的平衡電位基本相近…－4X在給予Nociceptin 之前灌流不同鉀通道的阻斷劑如 BaCI（100卜M；n－4）、4aminopyridine 卜AP；IInM；n一 4）和Tetrae山y(tǒng)lammoniuxn（TEA； 5 InM；n一 4），結(jié)果發(fā)現(xiàn) Nociceptin誘致的外向電流可以被時(shí)”大大地抑制門制率為 56 i 8％），而 不受 4AP和 TEA的影響。灌流 m（Tetrodotoxm；lqM； n＝4）和納洛酮 （阿片類受體的非特異性桔抗劑；l卜＊ n＝4）均對(duì)Nociceptin誘致的外向 電流也不產(chǎn)生任何作用。而當(dāng)檢測(cè)幾種與孤啡肽受體有關(guān)的抑制劑的作用時(shí) 發(fā)現(xiàn)：Nocistatin（合成Nociceptin前體的產(chǎn)物，lpM）和CompB（孤啡肽 受體的非肽類桔抗劑，lpM）均對(duì) Nociceptin誘致的外向電流產(chǎn)生了不同 程度的抑制，它們的抑制率分別為 18 土 4％（n－6）和 64土 10％＊－7），而這 兩種物質(zhì)本身不弓1起 SG神經(jīng)元膜電流的變化；而以往被公認(rèn)為是孤啡肽受 體桔抗劑的［Phe’叭CH二－帆Gghnociceptm－（l－13）－NH＊（Nociceptin的千生物； 1卜M）本身就可以引起SG神經(jīng)元產(chǎn)生一外向電流，在這一外向電流的狙 上 NocicCptin引起的電流可以被大大地抑制，其抑制率為 56％切－8X 從上述結(jié)果我們可以看出Nocice加通過(guò)作用于SG神經(jīng)元上的孤啡肽 受體來(lái)激活內(nèi)向整流性鉀通道從而使該神經(jīng)元產(chǎn)生超級(jí)化；這個(gè)超級(jí)化的作 用可能參與了Nocic叩tin介導(dǎo)的抗傷害性作用。 2 第四軍 醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文 2．NOOSOO＊h口對(duì)傳向脊髓背角SG神經(jīng)元的興奮性和抑制性突觸傳遞的影 響 在i己錄電極內(nèi)液中加入 GDP書(shū)S、艷離子和 TEA（主要用于阻斷突觸 后的 G蛋白和鉀通道的作用）的狀況下，Nociceptin誘致的外向電流可以完 全被阻斷。以下的實(shí)驗(yàn)都是在Nociceptin對(duì)SG神經(jīng)元的超級(jí)化效應(yīng)被完全 阻斷的情況下進(jìn)行的。在鉗制電壓為刁0 mV的狀況下；NocicePtin可以明顯 地抑制刺激AS纖維和C纖維誘發(fā)的單突觸的興奮。吐突觸后電流（excitatory postsyn＠tic currents，EPSCs的幅度，并且其對(duì) C纖維 EPSC抑制的程度＊ 制率為扣 土6％，n一比）要強(qiáng)于對(duì)AS纖維EPSC的抑制（4制率為30土5％， n一 23；P＜0．05）。Nociceptin對(duì)C纖維和A6纖維EPSC的抑末作用在0．l－imp 的濃度范圍內(nèi)呈明顯的濃度依賴性，
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2002
【分類號(hào)】：R329

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本文編號(hào)：2687980