【摘要】：摘要：隨著人類基因組計劃和許多物種全基因組測序的完成,人類迎來了后基因組時代。在這一時代中,人們希望通過揭示基因及其產物蛋白質的功能,解決與人類健康和疾病相關的醫(yī)學問題。 研究表明在生物體內,細胞單元之間通過相互作用而發(fā)揮功能,這些相互作用形成了一個極其復雜的交互網絡。疾病的表現(xiàn)型是復雜交互網絡中各種生理和病理學過程的體現(xiàn)�；诰W絡的研究方法可以加深對細胞交互網、致病基因和疾病通路等的理解。相應地,人們可以研制出更好的藥物以便更有效地治療疾病。研究人員將網絡理論在人類疾病、醫(yī)學及其相關領域的應用研究稱為網絡醫(yī)學。網絡醫(yī)學不僅為系統(tǒng)探究分子水平上疾病的復雜性提供了支持平臺,還可幫助人們發(fā)現(xiàn)致病基因和篩選藥物靶點。 網絡醫(yī)學研究領域廣泛。本論文期望采用計算分析的方法來對網絡醫(yī)學中三個亟待解決的關聯(lián)問題進行研究,拓展對疾病的發(fā)病機理、病理過程和治療方法等方面的了解。主要研究工作包括： (1)針對實驗證實的(已標記的)藥物-標靶關系較少、存在大量未知的(未標記的)藥物-標靶關系,我們提出采用半監(jiān)督學習算法來預測藥物-標靶關系。我們從網絡一致性的角度出發(fā),融合多種生物特征,利用特征選擇來預測藥物-標靶相互作用關系,克服了有監(jiān)督學習算法需要負樣本輔助預測的不足。理論分析表明算法的時間復雜度得到了降低,交叉驗證實驗表明預測精度得到了提高。案例分析也得到了理想的預測結果。此外,我們還對未標記的關系進行了廣泛的預測,部分預測結果在現(xiàn)有藥物數(shù)據庫中得到了證實。 (2)雖然越來越多的研究表明與微RNA有關的變異、調控失常等均會引發(fā)各種疾病,但針對微RNA和OMIM疾病關聯(lián)關系的研究較少,OMIM數(shù)據庫中大多數(shù)的疾病未有與其相關聯(lián)的微RNA信息。我們提出采用隨機游走算法來預測微RNA-OMIM疾病關聯(lián)關系。我們首先構建了OMIM疾病相似性網絡和微RNA-OMIM疾病關聯(lián)關系網絡,然后將隨機游走算法應用于OMIM疾病相似性網絡中對候選疾病打分排序進行預測。實驗表明該算法具有一定的預測精度。我們預測并驗證了部分排序在前的微RNA-OMIM疾病關聯(lián)關系。 (3)隨機游走算法用于微RNA-疾病關系預測時只用到了疾病相似性信息。為了進一步提高算法的預測精度,我們提出融合微RNA相似性信息、疾病相似性信息和微RNA-疾病二分圖拓撲信息用于微RNA-疾病關系預測。我們充分研究了各相似性信息對算法預測精度的影響,實驗結果表明融合多種相似性信息可以提高算法的預測精度。我們選擇預測精度最好的算法NetCBI應用于微RNA-疾病關系預測。部分預測的排序在前的微RNA-疾病關聯(lián)關系得到了相關數(shù)據庫的證實。 (4)單核苷酸多態(tài)(SNPs)可闡明不同人群和個體在疾病的易感性和抵抗性方面存在差異的原因。SNPs位點間存在連鎖不平衡關系,因此不需要對所有的SNPs位點進行檢測,可以根據連鎖不平衡關系測定一部分SNPs(即標簽SNPs)的信息,通過標簽SNPs表征的信息覆蓋其余SNPs。我們對現(xiàn)有的基于連鎖不平衡的單種群標簽SNPs選擇算法進行廣泛的比較。同時提出了一個改進的求解該問題的貪婪算法MinTag。實驗結果表明算法MinTag較之前的算法能找到更少的標簽SNPs,具有更高的節(jié)約率。實驗還表明預先對數(shù)據集劃分為不相關的子區(qū)域可以大幅度降低程序的運行時間。 本文對網絡醫(yī)學中的上述三個關聯(lián)問題進行研究,并提出了有效的求解算法。這些研究工作將會對生物學實驗有指導意義。此外,本文提出的算法對其它類似的關聯(lián)問題也具有普遍意義。
【圖文】：

博士學位論文 1網絡醫(yī)學概況及本文工作介紹1870個節(jié)點，2240條邊。網絡中的節(jié)點表示蛋白質，邊表示兩個蛋白質之間存在相互作用。研究表明該網絡是一個無尺度網絡，少量度數(shù)高的節(jié)點(也稱為hub節(jié)點)在網絡中起著至關重要的作用。網絡中的蛋白質易形成簇(duster)，，最大簇里包含有大約78%的蛋白質節(jié)點。統(tǒng)計分析還表明網絡中蛋白質的致死性(lethality)和連通性(connectivity)之間存在正相關的關系�；谌蚪M關聯(lián)分析(genome-wide association studies； GWAS)得到的復雜疾病致病基因數(shù)據，Barrenas等人[15]構建了復雜疾病網絡和復雜疾病致病基因網絡(圖1-3),并研究了復雜疾病共有的基因結構。研究表明屬于同類的復雜疾病其致病基因并不總是相同，復雜疾病致病基因網絡還表現(xiàn)出高度的模塊化特點。Hidalgo等人[16]利用超過3千萬條的醫(yī)學記錄數(shù)據構建了疾病表現(xiàn)型網絡，該網絡包括1萬多種疾病。文獻[16]還研究了疾病網絡中疾病間同時發(fā)病的關聯(lián)關系，網絡中疾病-疾病關聯(lián)關系和疾病網絡的動態(tài)性等。

(genome-wide association studies； GWAS)得到的復雜疾病致病基因數(shù)據，Barrenas等人[15]構建了復雜疾病網絡和復雜疾病致病基因網絡(圖1-3),并研究了復雜疾病共有的基因結構。研究表明屬于同類的復雜疾病其致病基因并不總是相同，復雜疾病致病基因網絡還表現(xiàn)出高度的模塊化特點。Hidalgo等人[16]利用超過3千萬條的醫(yī)學記錄數(shù)據構建了疾病表現(xiàn)型網絡，該網絡包括1萬多種疾病。文獻[16]還研究了疾病網絡中疾病間同時發(fā)病的關聯(lián)關系，網絡中疾病-疾病關聯(lián)關系和疾病網絡的動態(tài)性等。r ， r,I. *m'i ‘‘‘、‘ X \,/■ A. ！ ->? L \ ?■?' dii V圖1-2酵母蛋白質交互網絡[〗4】Figure 1-2 Yeast protein interaction network4
【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R36;TP393.09

【參考文獻】

相關期刊論文 前4條

1 顧堅磊;周雁;;中國基因組生物信息學回顧與展望[J];中國科學(C輯:生命科學);2008年10期

2 劉偉;謝紅衛(wèi);;基于生物信息學方法發(fā)現(xiàn)潛在藥物靶標[J];生物化學與生物物理進展;2011年01期

3 李金花;謝海龍;;MicroRNA與腫瘤[J];國際病理科學與臨床雜志;2007年01期

4 張怡,張奎星,王谷亮,黃薇,朱鼎良;血管緊張素112型受體基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓(英文)[J];Acta Pharmacologica Sinica;2003年11期

相關博士學位論文 前1條

1 汪小我;microRNA相關問題的計算分析[D];清華大學;2008年

本文編號：2684531