【摘要】： 研究背景： 雌激素可通過(guò)多種途徑發(fā)揮對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。除了抗氧化、 降低低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白等作用外，雌激素主要通過(guò)基因 和非基因這兩種途徑發(fā)揮效應(yīng)。經(jīng)典的基因途徑主要是通過(guò)雌激素與其 受體（ER）結(jié)合，，影響基因轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)。該途徑 潛伏期長(zhǎng)，但作用持久。非基因途徑是雌激素的一種快速效應(yīng)，在數(shù)分 鐘內(nèi)既可產(chǎn)生作用，但持續(xù)時(shí)間短。雌激素的作用機(jī)制，特別是非基因 調(diào)節(jié)機(jī)制，非常復(fù)雜，還遠(yuǎn)不清楚。 雖然雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)及骨骼系統(tǒng)的保護(hù)作用已得到肯定，但婦 女絕經(jīng)后，長(zhǎng)期行雌激素替代治療（ERT）能顯著增加患生殖系腫瘤的風(fēng) 險(xiǎn)，困而極大地限制了它在臨床上的應(yīng)用。因此，一些具備雌激素對(duì)骨 骼或心血管等系統(tǒng)的保護(hù)效應(yīng)，但沒(méi)有致生殖系腫瘤等副作用的新藥就 應(yīng)運(yùn)而生。這些藥物的共同特點(diǎn)是對(duì)不同組織的ER具有選擇性的激動(dòng)作 用，因而把這些藥物統(tǒng)稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）或雌激素類 第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文 似物。開(kāi)發(fā)和研究SERM 已引起人們的極大興趣．idoxifene是新一代 SEIUvi，它對(duì)心血管系統(tǒng)的作用仍需深入地研究． 雌激素通過(guò)ER調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的功能，但ER在動(dòng)物心臟的分布特 點(diǎn)及性別差異，雌激素對(duì)自身受體表達(dá)的影響等還未得到系統(tǒng)的研究。 雌激素對(duì)心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)及離子通道的調(diào)節(jié)，是其發(fā)揮對(duì)心臟保護(hù)作用 的重要機(jī)制．雖然，雌激素對(duì)心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的影響有一些初步的研究， 但結(jié)果還存在矛盾。鈣通道作為調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的一重要途徑，雌激素 對(duì)它的作用機(jī)制也不清楚．研究表明雌激素對(duì)血管的作用也是其心血管 保護(hù)效應(yīng)的重要方面，idoxifene作為一種新的旺IUvi，它對(duì)血管的舒張 作用及機(jī)制，目前未見(jiàn)報(bào)道。 研究目的： 1．闡明ER在大鼠心臟的分布特點(diǎn)；大鼠去勢(shì)后，ER在心臟的表達(dá)變化； 應(yīng)用培養(yǎng)的。。肌細(xì)胞，觀察雌激素對(duì)ER表達(dá)的影響； 2．探討雌激素對(duì)大鼠心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的影響及其機(jī)制； 3．觀察雌激素和idoxifene對(duì)心肌細(xì)胞離子通道的影響； 4．研究雌激素和idoxifene對(duì)血管的舒張作用及機(jī)制． 主要的實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 1．實(shí)驗(yàn)第一部分通過(guò)免疫組織化學(xué)和細(xì)胞培養(yǎng)方法，觀察了 ERa在大鼠 心臟的分布特點(diǎn)，表現(xiàn)為ERa在心肌中層的分布明顯少于心內(nèi)膜和心 外膜；ERa在成年大鼠心臟的表達(dá)無(wú)明顯的性別差異；在雙側(cè)卵巢切 除后，大鼠心臟ERa免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯下降，在雌激素替代治 療后，可恢復(fù)到正常水平．BRa陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)（陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)／高倍視野）在 正常對(duì)照大鼠的心外膜和內(nèi)膜分別為：118土45，104土38；卵巢切除組： 60土34，5609（P＜0．05 vs control）；雌激素替代治療組：107士34， 99士33（P＞o刀5 Vs COtltrOI）。離體培養(yǎng)的心 肌細(xì)胞也有＊a免疫反應(yīng)陽(yáng) 性物質(zhì)分布，加入 176－estrsdi＊”‘m。凡）后，ERQ的染色強(qiáng)度明顯 增強(qiáng)（P＜0．001），由未給藥組的 45．457t6．954（U），增力口到給藥組的 6二．874上8石9二（m。 2．實(shí)驗(yàn)第二部分通過(guò)膜片鉗全細(xì)胞j己錄和細(xì)胞內(nèi)灌流枝術(shù)，發(fā)現(xiàn)雌激素 4 第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文 一 口刁）可劑量依賴性地抑制大鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道電流 （I＊。＊）、雌激素受體阻斷齊 ICI 182，780（10 pol／L），tamoxifen（l 呷＊）均不能阻斷雌激素對(duì)鈣通道的抑制效應(yīng)；應(yīng)用不能通過(guò)細(xì)胞 膜的耦聯(lián)了牛血清白蛋白的雌激素田ST習(xí)SA，100 pOUL），ie胞外灌 流也對(duì)IC。。有抑制作用，但細(xì)胞內(nèi)灌流EST－BSA卻無(wú)明顯的抑制效 應(yīng)。應(yīng)用激光共聚焦顯微鏡，發(fā)現(xiàn)門 P七stradiol＊ poffe）可輕度 升高培養(yǎng)的靜息心肌細(xì)胞胞內(nèi)鈣濃度［C4勺卜熒光強(qiáng)度歷 Wens噸FI）值由54．2。13．6增力。到86．5土15．3（倆，P＜0．OS），大約在 二－3min內(nèi)達(dá)到峰值并穩(wěn)定；17 6－estradiol（10 mpow）可顯著降低具有 自發(fā)收縮活動(dòng)的。C肌細(xì)胞鈣瞬變幅度，熒光強(qiáng)度由給藥前的且8．5土4．3 減小?
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2001
【分類號(hào)】：R331

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 張翼,宋立林,谷雙振,盧慎圭,周兆年;雌二醇抑制豚鼠心室肌細(xì)胞內(nèi)向整流和延遲整流鉀通道電流<英文>[J];Acta Pharmacologica Sinica;1999年07期

2 周士勝,臧益民;介紹一種方便的細(xì)胞內(nèi)灌流裝置[J];中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志;1998年02期

本文編號(hào)：2679192