【摘要】：第一部分 硫化氫通過激活TRPV1通道和KATP通道調(diào)節(jié)十二指腸運動 目的： 自然界內(nèi)的硫化氫(Hydrogen sulfide, H2S)是一種具有臭雞蛋氣味的有毒氣體,但在哺乳動物體內(nèi)可能是一種氣體信號分子。在細胞內(nèi)H2S主要以L-半胱氨酸(L-cysteine)作為底物,通過兩種磷酸毗哆醛依賴的酶產(chǎn)生,分別是胱硫醚β-合成酶(cystathionine β-synthase, CBS)和胱硫醚γ-裂解酶(cystathionine γ-lyase, CSE)。H2S可以在哺乳動物多個器官或組織合成并發(fā)揮生理調(diào)節(jié)作用。有研究報道H2S可以調(diào)節(jié)胃腸道運動,但是結(jié)果不盡一致并且機制尚未明確。我們的研究發(fā)現(xiàn)CBS和CSE表達在十二指腸的肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元中,但是H2S對十二指腸的運動發(fā)揮著何種作用及其內(nèi)在機制尚不清楚。本研究的目的是探究H2S對大鼠十二指腸的運動的影響及其內(nèi)在機制。 方法： 十二指腸離體肌條張力記錄 將大鼠頸部脫臼予以犧牲,快速取出長約2cm的一段十二指腸,小心去除腸系膜及結(jié)締組織,沿與十二指腸縱軸平行的方向剪開腸段,粘膜面向上展開并固定在盛有氧飽和Krebs溶液的硅膠盤中。在解剖鏡下用顯微器械小心撕去粘膜層和粘膜下層,沿平行縱軸方向制備十二指腸肌條(10mm×4mm)。用多通道生理記錄儀記錄十二指腸縱形肌肌條的張力。肌條在盛有5ml Krebs溶液的浴槽中孵育20分鐘左右,待其自發(fā)收縮穩(wěn)定后開始實驗。 平滑肌細胞分離與長度測量 將上述實驗中制備的十二指腸肌條剪成2mm×2mm小塊并轉(zhuǎn)移到1ml含有1.7-1.9mg Ⅱ型膠原酶、500-700μ g木瓜蛋白酶、1mg二硫蘇糖醇(dithiothreitol, DTT)、0.5mg胰蛋白酶抑制劑和1mg小牛血清白蛋白的無鈣PSS溶液中消化20-30分鐘。消化完畢后用Kraft-Bruhe溶液(KB溶液)沖洗數(shù)次,然后用尖端口徑約2mm并拋光過的玻璃吸管輕輕吹打數(shù)次以制備單個平滑肌細胞的細胞懸液,分散的細胞保存在KB溶液中并置于4℃?zhèn)溆�。在倒置顯微鏡下觀察平滑肌細胞的形態(tài)并測量加藥前后細胞的長度。 免疫熒光雙重和三重標記 采用免疫熒光雙重標記或三重標記技術(shù)對KATP通道、CBS和CSE進行定位。上述實驗中制備的去掉粘膜層和粘膜下層的十二指腸標本,再在解剖鏡下小心撕去環(huán)形肌層,剩余部分為縱行肌-肌間神經(jīng)叢標本(longitudinal muscle myenteric plexus, LMMP)。將LMMP標本用4%的多聚甲醛溶液室溫固定30分鐘,磷酸鹽緩沖液(phosphate buffer solution, PBS)洗3次后用3%的H202溶液室溫孵育15分鐘以封閉內(nèi)源性過氧化物酶活性,PBS洗3次后用0.1%的Triton X-100孵育標本20分鐘以增加細胞膜通透性,然后用10%的驢血清封閉1小時以去除非特異性染色。隨后分別加入相應的一抗混合液在4℃孵育12-16小時。PBS洗3次后加入相應的熒光二抗混合液室溫孵育2小時,75%甘油封片后在熒光共聚焦顯微鏡下觀察并拍照。 統(tǒng)計分析 使用Chart5數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)對所記錄的肌條張力曲線下面積進行積分,積分的單位為g.s。加入NaHS、L-cysteine或SAM (S-adenosyl-L-methionine)前3分鐘內(nèi)的平均積分(總積分值除以時間)作為基礎(chǔ)值,加藥后不同時間段的平均積分為效應值�；A(chǔ)值與效應值的比值R作為標準化的運動積分,反應肌條運動的變化。加藥前R值標準化為1。 因為Carbachol主要引起消化道肌條基礎(chǔ)張力增加,觀察H2S對Carbachol誘發(fā)肌條收縮的影響時,統(tǒng)計指標采用肌條的基礎(chǔ)張力,即肌條張力曲線的最低值。加入NaHS之前3分鐘的平均基礎(chǔ)張力值作為基礎(chǔ)值,加入NaHS之后各時間點的基礎(chǔ)張力作為效應值。效應值與基礎(chǔ)值的差值即為肌條基礎(chǔ)張力的變化值。加藥前的變化值均標準化為0g。 在分析平滑肌細胞長度的變化時,以加入NaHS之前的細胞長度(μm)作為基礎(chǔ)值,加藥后的細胞長度減去加藥前的細胞長度即為細胞長度的變化值。 數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準誤(mean±SEM)表示,用one-way ANOVA后Dunnett's檢驗來分析多個實驗組和一個對照組數(shù)據(jù)之間的差異,t test用于分析兩組數(shù)據(jù)之間的差異,以P0.05做為顯著性差異界值,n代表每組中動物數(shù)或平滑肌細胞的數(shù)量。 結(jié)果： 1、NaHS對十二指腸縱形肌肌條自發(fā)收縮活動的影響 浴槽內(nèi)加入H2S的供體NaHS (0.5mM,1mM和2mM)之后,肌條呈現(xiàn)先興奮后抑制的雙相反應。在加入NaHS之后,肌條收縮活動立即明顯增強,在1-2分鐘內(nèi)興奮作用達到最高,5分鐘之內(nèi)恢復正常。加入NaHS (lmM)第一分鐘內(nèi)運動積分的R值由對照組1.01±0.03(n=6)增加到4.8±0.5(n=10,P0.05)。短暫興奮作用后肌條的運動出現(xiàn)持續(xù)時間較長的抑制,在15-30分鐘左右R值達到最低點,45分鐘左右時收縮活性部分恢復。浴槽中加入1mMNaHS15分鐘之后,運動積分的R值由對照組0.8±0.04(n=6)下降到0.2±0.05(n=10, P0.05)。NaHS對肌條的抑制作用呈現(xiàn)濃度依賴性,在第15分鐘,0.5-2mM的NaHS對肌條運動具有明顯的抑制作用,且隨著NaHS濃度增高抑制作用增強,但當NaHS的濃度低到0.1mM時對肌條的運動沒有影響。 2, NaHS對Carbachol誘發(fā)的十二指腸縱行肌肌條收縮的影響 Carbachol (2μM)引起肌條收縮張力迅速增高,持續(xù)時間超過20分鐘。我們在加入Carbachol10分鐘后再加入不同濃度的NaHS (0.05mM,0.1mM,0.2mM,0.5mM和1mM),發(fā)現(xiàn)NaHS迅速逆轉(zhuǎn)Carbachol誘發(fā)的基礎(chǔ)張力增加,且呈現(xiàn)濃度依賴性。加入不同濃度NaHS (0.2mM,0.5mM和1mM)5分鐘之后,肌條收縮的基礎(chǔ)張力分別降低了0.8±0.2g、0.9±0.2g和1.3±0.2g,均顯著高于對照組(僅加Carbachol組)基礎(chǔ)張力的改變(0.03±0.0l g,n=6)(P0.05)。 3. TRPV1通道和NK1受體在NaHS引起的短暫性興奮中的作用 TRPV1通道的拮抗劑Capsazepine (10μM)和NK1受體(P物質(zhì)的受體)拮抗劑L703606(10μM)預孵育肌條都可以顯著減弱NaHS (1mM)引起的肌條興奮反應,阻斷劑預孵育之后再加入NaHS,第1分鐘Capsazepine+NaHS組和L703606+NaHS組的運動積分R值分別為1.7±0.2(n=10)和1.2±0.1(n=8),均顯著低于DMSO+NaHS組(4.8±0.5,n=11)(P0.05),而KATP通道拮抗劑格列苯脲(Glibenclamide, Glib,10μM)和電壓敏感鈉通道的拮抗劑河豚毒素(Tetrodotoxin, TTX,10μM)都對NaHS (1mM)引起的肌條興奮反應沒有影響。 4、KATP通道在NaHS引起的長時程抑制中的作用 KATP通道拮抗劑Glib(10μM)預孵育肌條可以明顯減弱NaHS (1mM)所引起的肌條收縮的長時間抑制作用。在NaHS加入后的第15分鐘,運動積分的R值由對照組0.3±0.05(n=11)增加到Glib+NaHS組的0.8±0.1(n=8,P0.05)。而Capsazepine、L703606和TTX對NaHS (1mM)引起的肌條收縮的長時間抑制作用沒有影響。 5、蛋白硫氫化在NaHS引起的雙相反應中的作用 巰基烷化劑NEM能夠保護蛋白質(zhì)分子中游離巰基使其不被硫氫化。肌條在含NEM(0.1mM)的Krebs液中孵育15分鐘后再加入NaHS (1mM), NaHS所引起的短暫性興奮作用明顯減弱。NEM(0.1mM)孵育后加入NaHS1分鐘后的運動積分R值降低到1.6±0.3(n=9),而對照組為4.6±0.4(n=13),相比有明顯差異(P0.05)。除此之外,NaHS所引起的長時間的抑制作用也被NEM部分逆轉(zhuǎn)。NEM+NaHS組加入NaHS后15分鐘的運動積分R值為0.5±0.1(n=9),顯著高于NS+NaHS組的R值(0.2±0.05,n=13)(P0.05)。 6、KATP通道在十二指腸平滑肌細胞中的表達 免疫熒光雙重標記的方法顯示,在分離培養(yǎng)的平滑肌細胞和LMMP標本上,SM22(平滑肌細胞的標記物)和Kir6.2(KATP通道的亞基)共表達在相同細胞上,這說明KATP通道表達在十二指腸平滑肌細胞上。 7、NaHS對單個平滑肌細胞的直接舒張作用 NaHS (0.5mM和1mM)可以引起急性分離的單個十二指腸平滑肌細胞的長度顯著增加,這一作用持續(xù)5分鐘以上,該作用呈現(xiàn)一定的濃度依賴性。加入NaHS(1mM)5分鐘后,平滑肌細胞的長度增加了3±0.5μm(n=18),明顯高于對照組細胞長度的改變(0.1±0.2μm)(P0.05).NaHS(1mM)引起的平滑肌細胞的舒張作用可被KATP通道拮抗劑Glib(10μM)和巰基烷化劑NEM(0.1mM)所阻斷。Glib預處理使加入NaHS(1mM)后第5分鐘時細胞長度的改變由2.8±0.4μm(DMSO+NaHS組,n=13)減小到一0.2±0.3μ m(Glib+NaHS組,n=18,P0.001)；NEM預處理使NaHS(1mM)引起的細胞長度的改變由2.9±0.5μm(PSS+NaHS組,n=18)減小到0.1±0.4u m(NEM+NaHS組,n=12,P0.001) 8、CBS和CSE在十二指腸肌間神經(jīng)叢的表達 免疫熒光三重標記和免疫熒光雙重標記的結(jié)果顯示,CBS和CSE表達在十二指肌間神經(jīng)叢內(nèi)NeuN陽性的神經(jīng)元上,而平滑肌細胞上沒有表達。另外,CBS和CSE這兩種酶同時表達在神經(jīng)元的胞體中。 9、內(nèi)源性H2S對二指腸肌條收縮的影響及其機制 加入CBS和CSE的底物L-cysteine(0.5mM和1mM)后,可以使十二指腸肌條收縮顯著增強,這一增強作用在加藥后2分鐘左右達到最大,15分鐘之內(nèi)恢復正常。在浴槽中加入L-cysteine(1mM)2分鐘之后,肌條運動積分的R值增加到1.9±0.1(n=9),與對照組(0.9±0.05,n=6)相比有明顯差異(P0.05)。PAG(CSE的抑制劑,0.5mM)和AOAA(CBS的抑制劑,0.05mM)孵育肌條可以顯著減弱L-cysteine引起的興奮作用。加入L-cysteine2分鐘后,PAG和AOAA預處理組肌條的運動積分R值為1.3±0.1(n=7),與對照組(1.9±0.1,n=8)相比顯著降低(P=0.009).TRPVl通道的拮抗劑Capsazepine或NK1受體的拮抗劑L703606預孵育都可以顯著減弱L-cysteine(1mM)引起的肌條興奮反應。浴槽中加入Capsazepine或L703606孵育15分鐘后再加L-cysteine,第2分鐘的運動積分R值分別為1.4±0.07(Capsazepine+L-cysteine組,n=13)和1±0.1(L703606+L-cysteine組,n=6),顯著低于DMSO孵育后再加L-cysteine的R值(1.9±0.1,n=7)(P0.05)。與L-cysteine相似的是,CBS的激動劑SAM(1mM)也使十二指腸肌條收縮顯著增強,這一作用同樣可被Capsazepine和L703606阻斷。和NaHS引起的雙相反應不同,L-cysteine和SAM對肌條收縮都沒有抑制作用。 結(jié)論： 內(nèi)源性和外源性H2S對十二指腸肌條的自發(fā)收縮都有短暫興奮作用,這一作用是通過激活傳入感覺神經(jīng)末梢上的TRPV1通道從而導致P物質(zhì)釋放增多引起的。除此之外,外源性H2S還發(fā)揮長時間的抑制作用,這是作用是通過直接開放平滑肌細胞上的KATP通道介導的。H2S對TRPV1通道和KATP通道的調(diào)節(jié)可能都是通過蛋白硫氫化這一機制介導的。H2S可能激活了感覺傳入神經(jīng)末梢的傳出樣作用。 第二部分 硫化氫對十二指腸肌間神經(jīng)叢S神經(jīng)元電生理學特性的影響及其機制 目的： 消化道除受中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控外,其自身還有一套完整的自主神經(jīng)系統(tǒng),能夠完成基本的反射活動,稱作腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS),內(nèi)有感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元,它們形成復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),調(diào)節(jié)消化道的感覺、運動、分泌和血流。根據(jù)其電生理學特征,腸神經(jīng)叢內(nèi)的神經(jīng)元可以分為AH神經(jīng)元和S神經(jīng)元。AH神經(jīng)元主要是腸道內(nèi)源性感覺神經(jīng)元,S型神經(jīng)元主要為運動和中間神經(jīng)元。內(nèi)源性H2S可以在十二指腸肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元合成,但是H2S對ENS中的神經(jīng)元有何調(diào)節(jié)作用尚未見報道。本實驗的目的是探討H2S對肌間神經(jīng)叢內(nèi)S神經(jīng)元電生理特性的影響及其機制。 方法： 肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元分離與培養(yǎng) 將LMMP標本(制備方法同第一部分)置于含10mg/ml木瓜蛋白酶的37℃Krebs溶液中消化50分鐘,然后將組織剪碎,置于含1mg/ml Ⅱ型膠原酶的37℃DMEM培養(yǎng)基進行第二次消化,消化時間為55分鐘。玻璃吸管輕輕吹打組織塊數(shù)次,得到細胞懸液。將細胞懸液在1500r/min轉(zhuǎn)速離心6分鐘,棄去上清液,用1ml含10%胎牛血清的DMEM重新懸浮細胞并滴片,細胞貼壁后再加入含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基。37℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)16-24小時后進行全細胞膜片鉗記錄。 全細胞膜片鉗記錄 用阻抗為5-7MΩ的玻璃微電極與細胞膜形成GΩ以上的高阻封接,然后再給予細胞一個突然的負壓吸引打破封接處的細胞膜,進行全細胞電信號記錄。記錄細胞膜電位時膜片鉗放大器處于電流鉗狀態(tài),不給予任何電流刺激,即I=)。觀察電壓變化激發(fā)膜電流時,放大器處于電壓鉗狀態(tài)。細胞膜的電信號通過Axon膜片鉗放大器和A/D轉(zhuǎn)換器記錄入計算機,使用Clampexl0.2軟件進行信號采集和分析。 AH和S神經(jīng)元鑒別 首先確定所記錄神經(jīng)細胞的閾電位,然后連續(xù)給予細胞三次時程為50ms的閾上電流刺激,連續(xù)激發(fā)三次動作電位。若在三個動作電位之后出現(xiàn)一段幅度為2-15mV,時程為3-20s的后超級化,則該細胞為AH神經(jīng)元,若無后超級化則該細胞為S神經(jīng)元。 免疫熒光雙重標記 實驗步驟同第一部分。 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析 在觀察膜電位改變時,以加NaHS前的膜電位作為基礎(chǔ)值,以加藥后膜電位超級化的最低值作為效應值,效應值減去基礎(chǔ)值即為膜電位的改變。在觀察外向電流改變實驗部分,將鉗制電位從-80mV直接升至+50mV會激發(fā)出一個短暫的內(nèi)向離子流和持續(xù)的外向離子流,以加NaHS前膜電位鉗制在+50mV時的外向電流的大小做為基礎(chǔ)值,加NaHS后1分鐘相同位置的電流大小減去基礎(chǔ)值即為外向電流的改變。 數(shù)據(jù)分析方法同第一部分。 結(jié)果： 1.NaHS對肌間神經(jīng)叢S神經(jīng)元膜電位的影響 對細胞施加NaHS(0.1mM,0.5mM和1mM)約10秒鐘后,細胞膜電位發(fā)生明顯超級化反應,且呈現(xiàn)濃度依賴性。在加藥后1分鐘左右,膜電位達到最低點,超級化的幅度分別為3.9±0.7mV(n=9:NaHS0.1mM),7.6±1.3mV(n=15:NaHS0.5mM)和13.8±1.8mV(n=13:NaHS0.1mM),和對照組(0.2±0.3mV,n=7)相比均有顯著性差異(P0.05).NaHS引起的超級化反應經(jīng)細胞外液沖洗可恢復至靜息電位水平。低濃度的NaHS(0.01mM)不影響S神經(jīng)元的膜電位。 2.NaHS對S神經(jīng)元外向離子流的影響 在電壓鉗模式下,設(shè)置一個100ms的step,將鉗制電位從-80mV升至+50mV,細胞首先出現(xiàn)一個短暫的內(nèi)向電流,然后再出現(xiàn)快速失活的外向電流和持續(xù)平穩(wěn)的外向電流。我們觀察的指標為持續(xù)平穩(wěn)期的外向電流大小。NaHS(1mM)作用1分鐘后,從-80mV到+50mV的電壓變化誘發(fā)的外向電流顯著增加。加藥后1分鐘時NaHS組外向電流的增大幅度為619.2±47.9pA(n=17),顯著高于對照組外向電流的改變(45.7±37.6pA,n=8,P0.001). 3.KATP通道在NaHS引起肌間神經(jīng)叢S神經(jīng)元外向電流增大中的作用 用KATP通道阻斷劑Glib預孵育細胞10分鐘后,從-80mV到+50mV的電壓變化誘發(fā)的外向電流在加入NaHS后不再增加。用Glib預處理后,NaHS使S神經(jīng)元外向離子流增加的幅度由673.8±51.8pA(DMS0+NaHS組,n=13)降至73.7±46.1pA(Glib+NaHS組,n=8,P0.001)。 4.KATP通道在肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元上的定位 不管是在分離培養(yǎng)的肌間神經(jīng)叢細胞上還是肌間神經(jīng)叢標本上,所有的NeuN陽性細胞都表達Kir6.2,說明KATP通道在肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元上表達。 5.蛋白硫氫化機制在NaHS引起肌間神經(jīng)叢S神經(jīng)元外向電流增大中的作用 用巰基保護劑NEM(0.1mM)孵育細胞10分鐘后,NaHS不再引起外向電流增加。用NEM預處理后,NaHS使S神經(jīng)元外向離子流增加的幅度由619.2±47.9pA(vehicle+NaHS組,n=17)降至137.7±63.3pA(NEM+NaHS組,n=7,P0.001)。 結(jié)論： 外源性H2S使大鼠十二指腸肌間神經(jīng)叢S神經(jīng)元細胞膜電位超級化,這一作用可能是通過硫氫化S神經(jīng)元上KATP通道介導的。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R333.3

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9 宋麗華;胃病患者服藥應擇時[N];中國中醫(yī)藥報;2008年

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相關(guān)博士學位論文 前10條

1 路雯;硫化氫對大鼠十二指腸運動的影響及其機制[D];山東大學;2013年

2 陳筱山;外源性硫化氫對原代神經(jīng)元APP代謝BACE-1/PS1的影響及其機制研究[D];重慶醫(yī)科大學;2013年

3 趙戰(zhàn)芝;硫化氫對巨噬細胞源性泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)蓄積的影響[D];南華大學;2011年

4 潘禮龍;硫化氫及炔丙基半胱氨酸抗心血管炎癥反應研究[D];復旦大學;2011年

5 李景新;內(nèi)源性硫化氫信號系統(tǒng)對輸精管舒縮活動的影響及其機制[D];山東大學;2011年

6 宋鍇;硫化氫在腎臟纖維化中的作用及其機制研究[D];蘇州大學;2013年

7 孫偉華;硫化氫對缺氧/再復氧大鼠心肌細胞內(nèi)活性氧水平的影響[D];復旦大學;2009年

8 吳西玲;低氧性肺動脈高壓中亞硝基谷胱甘肽還原酶的表達及其調(diào)控機制的研究[D];浙江大學;2009年

9 魯明;氣體信號分子硫化氫對帕金森病模型鼠的神經(jīng)保護作用及其機制[D];南京醫(yī)科大學;2011年

10 陳娣;H_2S對心肺復蘇后腦損傷的作用及其機制[D];華中科技大學;2012年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 銀曉剛;硫化氫促進肝癌細胞HepG-2對阿霉素的耐受性及機制[D];南華大學;2013年

2 許武軍;硫化氫對尿源性膿毒血癥急性腎損傷的保護作用及其機制[D];南華大學;2013年

3 張世吉;H_2S對oxHDL誘導HUVECs凋亡的影響及其機制初步探討[D];南華大學;2012年

4 高操;外源性硫化氫通過抑制炎癥和凋亡途徑保護創(chuàng)傷失血性休克大鼠心肌組織的研究[D];第四軍醫(yī)大學;2012年

5 何龍;硫化氫對部分肝切除小鼠術(shù)后炎癥反應及認知功能的影響[D];鄭州大學;2012年

6 萬迎春;硫化氫對幽門螺桿菌誘導的炎癥相關(guān)因子NF-κB及IL-8 mRNA表達的影響[D];中南大學;2012年

7 喬瑋;硫化氫對膿毒癥大鼠動脈壓力反射的影響[D];蘭州大學;2011年

8 劉娟;硫化氫對平滑肌細胞內(nèi)吞氧化型低密度脂蛋白的影響[D];蘇州大學;2012年

9 郭琪;硫化氫對麻醉大鼠交感中樞調(diào)控作用的研究[D];河北醫(yī)科大學;2010年

10 李樂;硫化氫和一氧化氮對鎘誘導的紫花苜蓿根部氧化傷害的緩解作用[D];南京農(nóng)業(yè)大學;2012年

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本文編號：2671143