發(fā)布時(shí)間：2020-05-19 15:15

【摘要】：免疫系統(tǒng)在宿主防御以及機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。當(dāng)機(jī)體受到外來病原微生物的入侵時(shí),首先,固有免疫細(xì)胞表面表達(dá)的模式識(shí)別受體識(shí)別和結(jié)合病原菌的病原分子相關(guān)模式,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)NF-κB信號(hào)通路及MAPK信號(hào)通路的激活,介導(dǎo)一系列炎癥相關(guān)介質(zhì)的表達(dá)和釋放,包括一些促炎因子、趨化因子、抗菌肽、活性氧(ROS)、活性氮(NO)等,一方面,這些介質(zhì)可以直接殺死入侵的病原菌,另一方面,通過募集更多的炎癥細(xì)胞聚集于感染部位,擴(kuò)大炎癥信號(hào),進(jìn)一步清除感染的外來病原菌。但是為了避免不必要的免疫反應(yīng),免疫系統(tǒng)的活性在體內(nèi)也是受到嚴(yán)格調(diào)控的,因?yàn)槊庖叩拖禄蛎庖哌^度都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能的紊亂,如免疫低下、敗血癥休克或自身免疫病。但是,關(guān)于固有免疫系統(tǒng)的活性在體內(nèi)是如何被嚴(yán)格調(diào)控的至今仍不是很清楚。關(guān)于蛋白酶體在固有免疫系統(tǒng)中的研究已有很多,但是目前大多數(shù)的科研成果都集中在19S組成的26S蛋白酶體上。11S蛋白酶體激活因子在免疫系統(tǒng)中的研究較少,已有文章報(bào)道稱IFN--γ誘導(dǎo)的REGα/β復(fù)合物參與MHC-I類分子介導(dǎo)的抗原遞呈作用,REGγ缺失后,小鼠體內(nèi)CD8+T細(xì)胞數(shù)目稍有下降,且機(jī)體對(duì)肺部感染真菌的清除能力下降,提示REGγ在免疫系統(tǒng)中可能發(fā)揮著潛在的作用。本論文的研究首次發(fā)現(xiàn),REGγ的表達(dá)可以被LPS調(diào)控,CHIP實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示REGy是NF-κB信號(hào)通路的一個(gè)下游靶基因。我們應(yīng)用Listeria monocytogenes感染小鼠和盲腸結(jié)扎穿孔手術(shù)(CLP),模擬機(jī)體腹腔感染誘導(dǎo)的菌血癥模型來研究REGy在宿主抵抗細(xì)菌感染過程中的作用,結(jié)果顯示,REGy缺失型小鼠表現(xiàn)為較重的細(xì)菌負(fù)荷、存活率下降、體重下降較快,說明REGγ缺失型小鼠在抵抗革蘭氏陽性和陰性病原菌感染過程中都存在缺陷。通過骨髓移植的實(shí)驗(yàn)方法,我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種缺陷是由造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞共同參與造成的。免疫系統(tǒng)中,炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)在病原菌的清除中也發(fā)揮著很重要的作用,腹腔注射Listeria monocytogenes感染REGy缺失型小鼠,其血液和腹腔中浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞都較野生型小鼠少。體外,我們共培養(yǎng)骨髓細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞和大腸桿菌E.Coli或Listeria monocytogenes,結(jié)果顯示,REGy缺失型巨噬細(xì)胞其本身的殺菌能力就較野生型細(xì)胞低。LPS刺激REGγ敲除的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,其iNOS的表達(dá)及NO的釋放也低于野生型細(xì)胞,從而導(dǎo)致REGγ缺失型吞噬細(xì)胞的殺菌活性較差。并且巨噬細(xì)胞中LPS激活的MAPK信號(hào)通路、IκBα的降解速率及P65的入核在REGγ敲除后都沒有受到影響,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)REGy敲除后,細(xì)胞核內(nèi)共激活轉(zhuǎn)錄因子P300和PCAF與iNOS啟動(dòng)子的結(jié)合降低,從而導(dǎo)致發(fā)揮殺菌作用的NO的表達(dá)減少,并且NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的一些下游細(xì)胞因子的表達(dá)也減少。生化機(jī)制方面,我們發(fā)現(xiàn)在吞噬細(xì)胞中REGγ能夠降解轉(zhuǎn)錄因子KLF2,從而抑制KLF2調(diào)控的NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞遷移。綜上所述,蛋白酶體激活因子REGγ作為一個(gè)很重要的調(diào)節(jié)因子,在固有免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,另外,本文也為研究蛋白酶體系統(tǒng)和固有免疫系統(tǒng)的關(guān)系提供了新的思路和視野。
【圖文】：

免疫細(xì)胞是指參與免疫應(yīng)答反應(yīng)或與免疫應(yīng)答相關(guān)的所有細(xì)胞及其前身，包括逡逑造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及一些抗原遞呈細(xì)胞等，其中血液中的免疫細(xì)胞包括Ｂ細(xì)胞、逡逑Ｔ細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。如圖１－Ａ所示。逡逑Ｉｒｖｉａｔｅ邋ｉｍｍｊｒｗｔｙ邐邐邐邋Ａｔｉａｐｉｉｖｏ邋ｎｗｘｊｔ？？ｙ逡逑（ｒａｃＨＣＪ邋ｎ￡Ｋｆｊ00Ｓ６）邐－＇＇＂＇邐（ｓ＊５ｗｖ邋ｒｏｓｏｏｎｓｅ）逡逑Ｄｅｎｄｎｔｉｃ邋ｃｅ？邐Ｍａｓｉ邋ｏｑｊｉ逡逑Ｂｃｅ＂逡逑＾邐Ｏ邋－逡逑４邋仆／邋＼逡逑＇邐＼ｙ逡逑Ｎｅｕｔｒａｐｈｌ邐／逡逑Ｎａｔｕｒｅ邋Ｒｅｖｉｅｗｓ邋｜邋Ｃａｎｃｅｒ逡逑圖１－Ａ免疫細(xì)胞的組成。逡逑Ｂ細(xì)胞是由骨髓中淋巴樣干細(xì)胞分化而來的，成熟的Ｂ細(xì)胞主要定居在外周淋巴逡逑３逡逑

進(jìn)入感染部位，對(duì)入侵的病原體最早發(fā)揮吞噬殺傷和清除的作用，通常絕大多數(shù)病逡逑原體感染終止于此時(shí)相，，因此，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是炎癥反應(yīng)的重要特征［１３－１５］。如逡逑圖１－Ｃ所示。單核吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞。逡逑Ｒｏｌｌｉｎｇ邐Ａｄｈｅｓｉｏｎ邐Ｃｒａｗｌｉｎｇ邐Ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ逡逑「．邋ｒｙｒ；邋「邋了邋＇ｆ邋．丁邐了＂７７—ｒ邐Ｔｉ邐Ｉ——］逡逑ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐■逡逑ｆｒｅｅ邋Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ邐１邐ｉ邐１邐ｌ邐１邐ｌ逡逑ｎｅｕｉｒｏｐｈｉｌ邐，邋ｔ邐Ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ逡逑－：－ｖ：．邋Ｔ邐ｌｅｔｈｏｎｎｇ邐ｂｌｏｗ邋ｒｏｌｌｉｎｇ邐ｃｒａｗｌｉｎｑ逡逑ｆｔ邐＾＇邐ｆｕｌｌ邋ａｒｒｅｓｔ邋ｆ邋ｉｒｍ邋ａｄｈｅｓｉｏｎ邋產(chǎn)邋＾逡逑ｂｅｔｗｅｅｎ邐Ｊ邋．Ｗ逡逑邐邋ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ邋ｃｅｌｌｓ逡逑—一逡逑Ｕ－邐｜邐ｆ＿邋丨丨．丨�。濉澹徨澹澹猓义希危幔簦酰颍邋澹遥澹觯椋澹鳎箦澹澹桑恚恚酰睿铮簦铮纾义蠄D１－Ｃ中性粒細(xì)胞穿過血管壁的過程。逡逑固有免疫細(xì)胞膜表面或胞內(nèi)細(xì)胞器膜上表達(dá)的能夠識(shí)別病原體某些共有特定分逡逑子結(jié)構(gòu)的受體
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R392

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 唐海清;龐珊珊;;脯氨酸代謝對(duì)秀麗隱桿線蟲固有免疫的調(diào)節(jié)[J];科學(xué)新聞;2017年04期

2 郭鴻燕;伍祥龍;賈仁勇;;miRNA對(duì)固有免疫信號(hào)通路調(diào)控的研究進(jìn)展[J];中國(guó)科學(xué):生命科學(xué);2017年10期

3 譚錦泉;周秋菊;;固有免疫對(duì)抗原的識(shí)別[J];科學(xué)觀察;2009年02期

4 楊再興;仲人前;;固有免疫實(shí)驗(yàn)檢測(cè)研究進(jìn)展[J];中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2007年12期

5 郭峰;錢寶華;花美仙;;體外免疫原快速激活全血細(xì)胞固有免疫反應(yīng)系統(tǒng)模式的應(yīng)用[J];中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù);2010年01期

6 孔麗;張虎平;;肝臟與固有免疫研究進(jìn)展[J];臨床肝膽病雜志;2009年05期

7 張彤;宋靜靜;焦艷梅;吳昊;;固有免疫在急性HIV-1感染中的作用[J];中國(guó)病毒病雜志;2014年02期

8 廖明喻;逄龍;楊婭麗;馬笑雪;;金黃色葡萄球菌主要毒力因子對(duì)宿主固有免疫系統(tǒng)的影響[J];微生物學(xué)雜志;2015年05期

9 葉傳濤;魏欣;張穎;;肝臟固有免疫系統(tǒng)研究現(xiàn)狀[J];臨床肝膽病雜志;2014年09期

10 陳思源;楊毅;王衛(wèi)平;;視黃酸誘導(dǎo)基因-Ⅰ樣受體與抗病毒固有免疫的研究進(jìn)展[J];中國(guó)免疫學(xué)雜志;2011年07期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 李若瑜;;真菌感染與免疫 研究進(jìn)展—聚焦固有免疫[A];2012全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

2 龔非力;;固有免疫與移植排斥反應(yīng)[A];中國(guó)免疫學(xué)會(huì)第五屆全國(guó)代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2006年

3 杜壽文;趙飛;許汪;曹婷婷;劉瑋;白杰英;葉莉;李昌;金寧一;;發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒與宿主固有免疫間的關(guān)聯(lián)性研究[A];中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)動(dòng)物傳染病學(xué)分會(huì)第九次全國(guó)會(huì)員代表大會(huì)暨第十七次全國(guó)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2017年

4 潘玉;;固有免疫細(xì)胞受體的內(nèi)源性和外源性調(diào)節(jié)[A];第八屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2012年

5 丁沐陽;李真;孟巧紅;應(yīng)航潔;袁向亮;沈立松;許大康;;炎癥過程中固有免疫信號(hào)通路的精細(xì)調(diào)控:在自身免疫性疾病中的應(yīng)用[A];第九屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2014年

6 曹婷婷;王雯慧;祁珊珊;張旺東;賈帥;李淑嫻;張學(xué)鋒;竇山源;;感染擴(kuò)展莫尼茨絳蟲對(duì)牦牛小腸黏膜固有免疫細(xì)胞的影響[A];中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)獸醫(yī)病理學(xué)分會(huì)第二十一次學(xué)術(shù)研討會(huì)暨中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)動(dòng)物病理生理專業(yè)委員會(huì)第二十次學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2015年

7 王長(zhǎng)振;周宇;楊俊濤;叢建波;先宏;郭林超;董國(guó)福;唐麗;吳可;;應(yīng)用SDSL-EPR技術(shù)研究LSECtin CRD結(jié)構(gòu)域的運(yùn)動(dòng)性及構(gòu)象特征[A];第十六屆全國(guó)波譜學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2010年

8 于長(zhǎng)清;沈楠;沈榮顯;周建華;;TRIM5α-慢病毒感染固有免疫的重要蛋白[A];第六屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2008年

9 孟俊玲;;轉(zhuǎn)錄因子IRF3的泛素化修飾在抗病毒固有免疫中的調(diào)節(jié)作用[A];第九屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2014年

10 陶連琴;宋慧慧;時(shí)國(guó)朝;;粉塵螨對(duì)人支氣管上皮細(xì)胞細(xì)胞因子表達(dá)的影響在哮喘固有免疫中的作用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2013第十四次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前3條

1 本報(bào)記者 彭德倩;解開“人體頭道防線”之謎[N];解放日?qǐng)?bào);2011年

2 本報(bào)記者 沈湫莎;這一次,諾獎(jiǎng)會(huì)不會(huì)頒給逝者[N];文匯報(bào);2011年

3 楊駿;NK細(xì)胞殺瘧原蟲“不親自動(dòng)手”[N];健康報(bào);2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 孫錦霞;蛋白酶體激活因子REGγ在固有免疫系統(tǒng)中的功能及機(jī)制研究[D];華東師范大學(xué);2014年

2 胡軍浩;p38對(duì)MKP-1表達(dá)的調(diào)控及其在固有免疫中的作用[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2007年

3 張杰;PTX3在角膜上皮抗真菌固有免疫階段作用的研究[D];青島大學(xué);2016年

4 張智;嘌呤受體P2Y_6在固有免疫中的功能及其機(jī)制研究[D];華東師范大學(xué);2011年

5 王娟;MRP8/14誘導(dǎo)IP-10生成的信號(hào)機(jī)制及其生物學(xué)意義研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

6 楊連娟;IL-22和TNF-α在口腔粘膜抗白念珠菌感染固有免疫中的協(xié)同作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

7 崔昕燕;Toll樣受體在鼻部炎癥中的作用及糖皮質(zhì)激素調(diào)控機(jī)制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2014年

8 竹攸汀;中華絨螯蟹血細(xì)胞免疫效應(yīng)因子的抗菌功能研究[D];華東師范大學(xué);2016年

9 陶黎黎;環(huán)境嗜肺軍團(tuán)菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)特征及致病機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

10 衣啟麟;養(yǎng)殖蝦蟹疫病免疫防控的初步研究[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（海洋研究所）;2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 凌莉;OTUD3對(duì)抗病毒固有免疫的作用[D];蘇州大學(xué);2018年

2 苑亞東;兩種基因亞型新城疫病毒體外感染細(xì)胞和人工感染鴿的固有免疫應(yīng)答差異的研究[D];廣西大學(xué);2018年

3 李文娜;膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)對(duì)秀麗隱桿線蟲表皮固有免疫的調(diào)節(jié)的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

4 孫玎;NLRP3炎癥小體激活及其在真菌性角膜炎固有免疫中的作用機(jī)制[D];青島大學(xué);2016年

5 趙飛;SFTSV感染對(duì)宿主固有免疫關(guān)鍵分子表達(dá)調(diào)節(jié)及IFITM3對(duì)其抑制作用[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2017年

6 強(qiáng)麗華;結(jié)核分枝桿菌Mce2E抑制宿主固有免疫并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[D];安徽大學(xué);2017年

7 戴錦龍;IBV M41人工感染SPF雞靶器官中固有免疫相關(guān)因子應(yīng)答的動(dòng)態(tài)觀察[D];廣西大學(xué);2016年

8 黃薇;開腹手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞殺菌活力的不同影響及意義[D];蘇州大學(xué);2012年

9 莫瓊;白芍對(duì)小鼠的抗炎鎮(zhèn)痛效果及固有免疫分子機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2015年

10 滕云飛;TLR介導(dǎo)的ATP釋放對(duì)抗菌免疫的調(diào)控功能和機(jī)制研究[D];華東師范大學(xué);2014年

本文編號(hào)：2671080