發(fā)布時間：2020-04-10 07:14

【摘要】： 內(nèi)毒素休克(endotoxic shock，ES)時由于大量內(nèi)毒素(endotoxin)誘導(dǎo)產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)，使機體處于一種自身難以控制的紊亂狀態(tài)，可發(fā)生多器官功能障礙綜合征而最終導(dǎo)致死亡。促炎癥細(xì)胞因子、氧自由基和一氧化氮(nitric oxide，NO)等多種致炎物質(zhì)在ES中起主要作用，但確切的發(fā)病機制尚未明了，臨床救治也較為困難。盡管已經(jīng)研制出許多抗促炎細(xì)胞因子抗體及誘生型NO合酶(inducible NO synthase，，iNOS)抑制劑等，但多為單因素抗炎制劑，不能有效地阻斷全身性炎癥的發(fā)展。免疫細(xì)胞可分泌各種炎癥介質(zhì)，炎癥反應(yīng)的實質(zhì)也是一種免疫反應(yīng)。免疫功能改變在ES發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。所以尋找具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗炎制劑已成為研究的熱點。八肽膽囊收縮素(cholecystokinin-octapeptide，CCK-8)是一種內(nèi)源性的腦腸肽，近年研究表明CCK-8對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。本室研究證實，CCK-8對脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的ES有保護作用，但此保護作用是否與其免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)尚無報道。肺臟和脾臟是ES時最易受損的靶器官。肺臟除具有呼吸和代謝功能外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用；脾臟是全身最大的淋巴器官，是ES時最先出現(xiàn)炎癥反應(yīng)的器官之一，具有重要的免疫功能。絲裂原激活蛋白激酶系統(tǒng)(mitogen-activated protein kinase，MAPKs)是多種細(xì)胞外刺激激活各種信號途徑的交匯點，調(diào)節(jié)細(xì)胞的基本生命活動。在胰腺腺泡細(xì)胞CCK可激活MAPK。近幾年關(guān)于Janus tyrosine kinase／signal transducers and activators of transcription(JAK／STAT)信號通路與MAPK途徑的交互應(yīng)答(cross-talk)正日益受到關(guān)注。STAT蛋白可被G蛋白偶聯(lián)受體激活，而CCK受體作為一種G蛋白偶聯(lián)受體，是否對JAK／STAT通路具有直接激活作用，尚未見報道。已有報道缺乏STAT3的突變小鼠對ES高度敏感，血清炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β) 和白介素-6 中文摘要 （nterleukin6，IL＊）濃度增加。新近報道 p3 8 MAPK參與 sTAT絲 氨酸磷酸化從而調(diào)節(jié) STAT活性。CCK也可能通過激活 p3 8 MAPK進 而激活STAT，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮對ES的免疫調(diào)節(jié)作用。靜息時， Re皿4 B H聚體與抑制蛋白k Bs結(jié)合，在細(xì)胞漿中保持無活性。 受到刺激，IKB分子迅速磷酸化并降解，釋放NF兒B轉(zhuǎn)位入核，通 過與 K B位點結(jié)合調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。LPS可激活M4 B，調(diào)節(jié)許多炎性細(xì)胞 因子的轉(zhuǎn)錄。叢斌等研究表明CCK七可抑制LPS誘導(dǎo)的大鼠肺組織 W＊B活性。IKB的降解、并從W兒B復(fù)合物上解離是W4B激 活的必需過程。CCKS是否通過抑制 LPS誘導(dǎo)的 IK B降解，從而抑制 NF幾B激活尚未見報道。本研究在整體、細(xì)胞及分子水平，觀察了 CCKE對LPS引起的免疫功能改變的調(diào)節(jié)作用，研究了其受體機制及 MAPK、STAT3和 IK B的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，以探討 CCK七抗 ES時的免 疫調(diào)節(jié)作用及其分子機制。 ！CCK8對內(nèi)毒素休克大鼠肺臟和脾臟變化的影響 l·ICCK＊減輕ES大鼠肺臟和脾臟形態(tài)和功能變化 觀察CCK七對LPS引起的大鼠ES的低血壓及肺臟和脾臟超微結(jié) 構(gòu)改變的影響。使用生理多道記錄儀，觀察尾靜脈注人 LPS旺 mg／kg tv．） 復(fù)制的大鼠 ES模型工PS注入前 10 min尾靜脈注入 CCK七K0 11 g／kg tV．X單獨注入CCK七K0 p g／kg tV．）或生理鹽水（對照）的四組大鼠 血壓的改變，應(yīng)用光鏡觀察各組注藥后 2 h、6 h、12 h肺臟和脾臟結(jié)構(gòu) 改變。透射電鏡觀察6h各組肺臟和脾臟超微結(jié)構(gòu)改變。 用試劑盒檢測血清、肺臟和脾臟NO／NOS和 MDA／SOD含量及活 性變化；用免疫組化法觀察 6 h各組誘導(dǎo)型血紅素氧合酶 heme oxygenase－l，HO－l）在肺臟和脾臟的分布；于LPS注入2 h進行支氣 管肺泡灌洗，獲支氣管肺泡灌洗液（bfoflChO。IVCOlat 13V8gC lllid， BALF人 從中分離肺泡巨噬細(xì)胞，檢測吞噬白色念珠菌能力的改變。 實驗結(jié)果如下： 門）處理前各組血壓之間未見顯著差異口LPS組 30 min、lh和 2 h分別下降到 7．82士l．07 ha、8．49士0．92 ea和 7．60士0．68 kPa，較對 照組顯著降低（P＜0．of人 CCK｛＋LPS組上述各時間點血壓較 LPS組 顯著升高，分別恢復(fù)到 9．33士 1．53 kPa（P＜0＊5）、10．77士 0．82 kPa 2 中文摘要 （P＜0．of）和 10．71士0．45 hP＜（P＜0．of）。CCK－8組與對照組比較各時 間點未見顯著差異。 Q）光鏡結(jié)果顯示大鼠注射 LPS后肺泡隔增寬，急性彌漫性炎細(xì) 胞浸潤，伴肺泡萎陷或消失，輕微的肺不張或肺氣腫。CCK七＋LPS組 上述病變有所減輕。LPS組大鼠脾臟可見脾竇擴張充血，紅細(xì)胞密集， 中性粒細(xì)胞彌散浸潤。CCK七＋LPS組上述病變有所減輕。CCK七組與 對照組接近。 3）電鏡結(jié)果顯示大鼠注射LPS后 6 h肺毛細(xì)血管內(nèi) PMN滯留、 嵌塞，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2002
【分類號】：R392

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本文編號：2621919