【摘要】：Neuritin是Nedivi在研究神經(jīng)元激活依賴的突觸可塑性時新發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子。前人的研究表明,Neuritin在神經(jīng)元發(fā)育及突觸可塑性上發(fā)揮多重作用。然而,Neuriti n作用是否需要通過特異性的受體及其發(fā)揮作用的相關(guān)信號通路尚未得到充分的研究。本論文中,我們的研究發(fā)現(xiàn)Neuritin能夠在大、小鼠小腦顆粒神經(jīng)元(CGNs)及小鼠皮層神經(jīng)元上,以時間和濃度依賴性的方式,特異地上調(diào)快速外向鉀電流(IA)密度。進一步的研究表明,Neuritin增加IA密度的作用是由其通過增加介導(dǎo)IA電流的電壓門控鉀離子通道α亞單位Kv4.2的mRNA含量及蛋白表達水平來實現(xiàn)的。Neuritin的孵育使得CGNs上ERK、Akt及mTOR的磷酸化水平顯著上升,不僅如此,當以特異性的阻斷劑阻斷ERK、Akt及mTOR后,Neuritin不再能夠上調(diào)Kv4.2的表達和IA電流密度。令人意外的是,當我們阻斷胰島素受體(IR)而非Ⅰ型胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)后,Neuritin的上述作用均被阻斷了。同時,我們在CGNs及HeLa細胞上均證實了Neuritin能夠激活I(lǐng)R下游的信號分子。確認了Neuritin對Kv4.2基因的正向調(diào)節(jié)作用后,我們對Neuritin促進Kv4.2轉(zhuǎn)錄作用的機制進行了深入探討。實驗發(fā)現(xiàn),當以鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaN)的特異性阻斷劑：環(huán)孢素A(CsA)或FK520來阻斷CaN的活性后,Neuritin不再能夠產(chǎn)生對Kv4.2表達及IA密度的正向調(diào)節(jié)作用。而免疫細胞化學(xué)和免疫印跡實驗證明,在HeLa細胞和小鼠CGNs上,Neuritin能夠激活轉(zhuǎn)錄因子NFATc4,并促進Kv4.2啟動子活性的增加。在NFATc4-/-小鼠的CGNs及皮層神經(jīng)元上,由于缺失了NFATc4這一轉(zhuǎn)錄因子,Neuritin不再能夠正向調(diào)控Kv4.2和IA。隨后,我們通過AAV介導(dǎo)的過表達手段在小鼠前額葉皮層過量表達Neuritin后,電生理記錄所得到的的PFC Ⅱ/Ⅲ層錐體神經(jīng)元的動作電位的頻率顯著降低,而在NFATc4-/-的小鼠上,則不能觀察到這一現(xiàn)象。我們的研究首次證明Neuritin能夠通過激活I(lǐng)R來進一步活化MEK-ERK、 Akt-mTOR和CaN-NFATc4這三條信號通路,從轉(zhuǎn)錄、翻譯水平上促進Kv4.2基因的表達,進而上調(diào)其所介導(dǎo)的IA電流的密度。此外,我們還證實了Neuritin對神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)同樣也需要NFATc4這一轉(zhuǎn)錄因子的作用。這一系列的發(fā)現(xiàn)為我們更好地認識Neuritin的作用提供了依據(jù),也為我們研究其他神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用提供了參考。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R338

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本文編號：2619198