【摘要】：Neuritin是Nedivi在研究神經(jīng)元激活依賴的突觸可塑性時(shí)新發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。前人的研究表明,Neuritin在神經(jīng)元發(fā)育及突觸可塑性上發(fā)揮多重作用。然而,Neuriti n作用是否需要通過(guò)特異性的受體及其發(fā)揮作用的相關(guān)信號(hào)通路尚未得到充分的研究。本論文中,我們的研究發(fā)現(xiàn)Neuritin能夠在大、小鼠小腦顆粒神經(jīng)元(CGNs)及小鼠皮層神經(jīng)元上,以時(shí)間和濃度依賴性的方式,特異地上調(diào)快速外向鉀電流(IA)密度。進(jìn)一步的研究表明,Neuritin增加IA密度的作用是由其通過(guò)增加介導(dǎo)IA電流的電壓門(mén)控鉀離子通道α亞單位Kv4.2的mRNA含量及蛋白表達(dá)水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Neuritin的孵育使得CGNs上ERK、Akt及mTOR的磷酸化水平顯著上升,不僅如此,當(dāng)以特異性的阻斷劑阻斷ERK、Akt及mTOR后,Neuritin不再能夠上調(diào)Kv4.2的表達(dá)和IA電流密度。令人意外的是,當(dāng)我們阻斷胰島素受體(IR)而非Ⅰ型胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF-1R)后,Neuritin的上述作用均被阻斷了。同時(shí),我們?cè)贑GNs及HeLa細(xì)胞上均證實(shí)了Neuritin能夠激活I(lǐng)R下游的信號(hào)分子。確認(rèn)了Neuritin對(duì)Kv4.2基因的正向調(diào)節(jié)作用后,我們對(duì)Neuritin促進(jìn)Kv4.2轉(zhuǎn)錄作用的機(jī)制進(jìn)行了深入探討。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)以鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaN)的特異性阻斷劑：環(huán)孢素A(CsA)或FK520來(lái)阻斷CaN的活性后,Neuritin不再能夠產(chǎn)生對(duì)Kv4.2表達(dá)及IA密度的正向調(diào)節(jié)作用。而免疫細(xì)胞化學(xué)和免疫印跡實(shí)驗(yàn)證明,在HeLa細(xì)胞和小鼠CGNs上,Neuritin能夠激活轉(zhuǎn)錄因子NFATc4,并促進(jìn)Kv4.2啟動(dòng)子活性的增加。在NFATc4-/-小鼠的CGNs及皮層神經(jīng)元上,由于缺失了NFATc4這一轉(zhuǎn)錄因子,Neuritin不再能夠正向調(diào)控Kv4.2和IA。隨后,我們通過(guò)AAV介導(dǎo)的過(guò)表達(dá)手段在小鼠前額葉皮層過(guò)量表達(dá)Neuritin后,電生理記錄所得到的的PFC Ⅱ/Ⅲ層錐體神經(jīng)元的動(dòng)作電位的頻率顯著降低,而在NFATc4-/-的小鼠上,則不能觀察到這一現(xiàn)象。我們的研究首次證明Neuritin能夠通過(guò)激活I(lǐng)R來(lái)進(jìn)一步活化MEK-ERK、 Akt-mTOR和CaN-NFATc4這三條信號(hào)通路,從轉(zhuǎn)錄、翻譯水平上促進(jìn)Kv4.2基因的表達(dá),進(jìn)而上調(diào)其所介導(dǎo)的IA電流的密度。此外,我們還證實(shí)了Neuritin對(duì)神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)同樣也需要NFATc4這一轉(zhuǎn)錄因子的作用。這一系列的發(fā)現(xiàn)為我們更好地認(rèn)識(shí)Neuritin的作用提供了依據(jù),也為我們研究其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用提供了參考。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R338

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前4條

1 曲鋒 ,邱學(xué)才;皮質(zhì)類固醇激素對(duì)神經(jīng)元興奮性有調(diào)控作用[J];生理科學(xué)進(jìn)展;1992年04期

2 張愛(ài)華,顧建文,鄭崇勛;液壓打擊損傷后海馬CA1區(qū)神經(jīng)元興奮性變化的研究[J];生物物理學(xué)報(bào);2004年04期

3 徐暉,胡三覺(jué);交感神經(jīng)末梢調(diào)節(jié)損傷感覺(jué)神經(jīng)元興奮性的一種新方式(英文)[J];神經(jīng)解剖學(xué)雜志;2001年02期

4 ;[J];;年期

相關(guān)會(huì)議論文 前5條

1 謝勇;;通過(guò)分岔控制改變神經(jīng)元的興奮性類型[A];第十二屆全國(guó)非線性振動(dòng)暨第九屆全國(guó)非線性動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)穩(wěn)定性學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

2 劉丙方;王唯晰;楊慧;徐群淵;;Agrin的腦發(fā)育學(xué)研究及培養(yǎng)海馬神經(jīng)元興奮性改變對(duì)其表達(dá)的影響[A];解剖學(xué)雜志——中國(guó)解剖學(xué)會(huì)2002年年會(huì)文摘匯編[C];2002年

3 王艷芹;曹榮;陳良為;;神經(jīng)激肽對(duì)基底核神經(jīng)元興奮性毒性損傷的干預(yù)作用[A];Proceedings of the 7th Biennial Meeting and the 5th Congress of the Chinese Society for Neuroscience[C];2007年

4 任維;;藥物和刺激誘導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性的長(zhǎng)時(shí)程可塑性[A];中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)第九屆全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議暨第五次會(huì)員代表大會(huì)論文摘要集[C];2011年

5 唐紅梅;董軍;陸大祥;戚仁斌;;MCP-1通過(guò)影響鉀通道的開(kāi)放進(jìn)而影響神經(jīng)元興奮性突觸后電流[A];中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)第九屆全國(guó)代表大會(huì)及學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2010年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 通訊員 周煒 記者 陳寧;浙大醫(yī)學(xué)部一項(xiàng)研究找到癲癇發(fā)病新機(jī)制[N];浙江日?qǐng)?bào);2011年

2 王楠;耳蝸神經(jīng)元興奮性損傷與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子抗損傷研究獲成果[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 姚金晶;Neuritin調(diào)節(jié)神經(jīng)元鉀通道Kv4.2α亞單位表達(dá)及神經(jīng)元興奮性的機(jī)理研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 王玉英;噪聲對(duì)大鼠受損背根節(jié)神經(jīng)元興奮性的作用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

3 郝爽;蟾酥活性成分對(duì)神經(jīng)元興奮性的影響[D];大連理工大學(xué);2012年

4 李澄宇;伴隨活動(dòng)時(shí)序依賴突觸可塑性的突觸前神經(jīng)元興奮性的雙向調(diào)控[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2004年

5 彭小清;膜表面唾液酸化在損傷的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元興奮性異常中的作用[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2004年

6 李博;HCN通道在蛛網(wǎng)膜下腔出血后神經(jīng)元興奮性紊亂中的作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2012年

7 賈占峰;神經(jīng)元M通道、Na通道、TRPV1通道功能調(diào)節(jié)及神經(jīng)元興奮性調(diào)節(jié)的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前8條

1 貝俊杰;M電流調(diào)節(jié)與大鼠SCG神經(jīng)元興奮性的關(guān)系[D];河北醫(yī)科大學(xué);2007年

2 任盼;單次可卡因注射對(duì)大鼠VTA區(qū)DA神經(jīng)元興奮性突觸傳遞和內(nèi)在興奮性的影響[D];陜西師范大學(xué);2012年

3 秦楊;5-HT在Mes V神經(jīng)元興奮性轉(zhuǎn)型中的作用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2008年

4 李洋;促覺(jué)醒肽orexin-A和穩(wěn)態(tài)因子腺苷調(diào)節(jié)大鼠內(nèi)嗅皮層淺層主要神經(jīng)元興奮性及其機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2010年

5 劉斯佳;BTXA對(duì)脊髓源性痙攣大鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性的影響[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2014年

6 賈占峰;神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)SCG神經(jīng)元興奮性以及M電流和Na電流調(diào)節(jié)的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2006年

7 石文靜;NGF調(diào)節(jié)M電流對(duì)大鼠TG神經(jīng)元興奮性的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

8 張毅力;趨化因子CCL2增強(qiáng)痛覺(jué)效應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)機(jī)制[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

，

本文編號(hào)：2619198