【摘要】：細(xì)胞是生命活動(dòng)的基本單位。一切有機(jī)體都是由細(xì)胞構(gòu)成的,它是有機(jī)體生長(zhǎng)與發(fā)育的基礎(chǔ),也是遺傳的基本單位,因此,沒(méi)有細(xì)胞就沒(méi)有完整的生命。所有的動(dòng)物細(xì)胞都由一層薄膜所包圍,這就是細(xì)胞膜(plasma membrane),細(xì)胞膜的作用是保持細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)成分的穩(wěn)定。但是,細(xì)胞膜并不是完全封閉的,細(xì)胞需要跟外界交換物質(zhì)和能量,細(xì)胞膜上的離子通道就是具備這種功能的蛋白質(zhì),離子通道可以分為配體門(mén)控通道、電壓門(mén)控通道、胞內(nèi)信號(hào)門(mén)控通道和機(jī)械敏感通道四種類型。 超極化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated, HCN)通道是一種能被電壓和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)調(diào)控的、無(wú)選擇性陽(yáng)離子通道,它介導(dǎo)的電流是Ih。Ih廣泛的參與了對(duì)一系列生理活動(dòng)的調(diào)控,包括心臟和神經(jīng)元節(jié)律,某些可興奮細(xì)胞的靜息電位,神經(jīng)信號(hào)的傳遞以及信號(hào)在樹(shù)突中的整合等。Ih受自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及某些病理狀態(tài)的影響,Ih異常會(huì)導(dǎo)致心臟及精神方面的多種疾病。因此,研究Ih有重要的生理學(xué)意義。 本文著重應(yīng)用電生理膜片鉗、全細(xì)胞鈣成像、神經(jīng)疼痛模型等技術(shù)對(duì)HCN通道的調(diào)控機(jī)制、在神經(jīng)疼痛中的作用及其藥理學(xué)特性進(jìn)行了研究和探討。 本文主要研究結(jié)果和結(jié)論如下： (1)PKA信號(hào)通路在調(diào)控HCN通道活性中的作用。PKA廣泛分布于細(xì)胞體內(nèi),參與了對(duì)一些列重要生理活動(dòng)的調(diào)控。然而,抑制PKA對(duì)HCN通道活性有何影響,目前仍不清楚。為了弄清這一問(wèn)題,我們選擇了PKA的選擇性抑制劑KT5720。在新鮮分離的大鼠DRG神經(jīng)元上,綜合運(yùn)用全細(xì)胞電壓鉗、電流鉗、單通道記錄以及鈣成像技術(shù)。揭示了PKA信號(hào)通路在調(diào)控HCN通道活性中發(fā)揮了極為重要的作用。此外,KT5720抑制PKA使DRG神經(jīng)元上的動(dòng)作電位減小、胞內(nèi)Ca2+濃度降低,從而抑制DRG神經(jīng)元的興奮性。 (2)HCN通道調(diào)控神經(jīng)疼痛。神經(jīng)疼痛通常由神經(jīng)損傷引發(fā),因其具有發(fā)病率高、難治愈等特點(diǎn),已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界亟待解決的主要問(wèn)題之一。另一方面,DRG神經(jīng)元是感覺(jué)傳入的第一級(jí)神經(jīng)元,在疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮著不可或缺的重要作用。因此,我們選擇DRG神經(jīng)元為研究對(duì)象,利用大鼠幸免神經(jīng)損傷模型。綜合運(yùn)用多種電生理膜片鉗實(shí)驗(yàn)方法,研究和探討了HCN通道在調(diào)控神經(jīng)疼痛中的機(jī)制,揭示了HCN通道是觸發(fā)和維持神經(jīng)疼痛的關(guān)鍵因素。因此,它可能是有效治療神經(jīng)疼痛的潛在靶點(diǎn)。 (3)麻黃堿對(duì)HCN通道的影響。麻黃堿作為一種腎上腺受體激動(dòng)藥,具有加強(qiáng)心收縮力、增加心輸出量、加快心率、升高血壓等作用。為了弄清麻黃堿的這些作用是否是通過(guò)HCN通道來(lái)實(shí)現(xiàn)的以及它對(duì)HCN通道電流有什么影響。我們采用傳統(tǒng)的全細(xì)胞膜片鉗實(shí)驗(yàn)方法,在新生的大鼠海馬神經(jīng)元和HEK細(xì)胞上記錄到HCN通道電流Ih。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,麻黃堿對(duì)Ih有抑制作用。經(jīng)分析,我們認(rèn)為HCN通道可能具備某種反饋及保護(hù)功能,即當(dāng)血壓和心率上升時(shí),HCN通道能部分阻滯這種上升趨勢(shì),從而保護(hù)機(jī)體健康和生命安全。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：2612344