【摘要】： 肝細(xì)胞生成素(HPO)是與肝臟的再生密切相關(guān)的細(xì)胞因子，本課題鑒定并證明了兩個(gè)具有氧化還原酶活性的分子與之存在直接的相互作用，分別為巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)和硫氧還蛋白(TRX)，并對這兩個(gè)分子對HPO生物學(xué)作用的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了研究。 MIF分子是一個(gè)典型的促炎性細(xì)胞因子，在細(xì)胞內(nèi)具有巰基還原酶的活性，參與細(xì)胞凋亡與增殖的調(diào)控。我們的研究結(jié)果表明，在細(xì)胞外，MIF分子以劑量依賴的方式促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，，在細(xì)胞內(nèi)具有增強(qiáng)HPO啟動子活性的作用。然而，在胞內(nèi)，JAB1所介導(dǎo)的MIF胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對肝細(xì)胞的增殖表現(xiàn)為抑制的作用，利用JAB1的反義核酸封閉JAB1，可以增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的MIF對HPO啟動子活性的增強(qiáng)作用。在肝細(xì)胞內(nèi)，MIF和HPO可以發(fā)生物理性的相互作用，并降低了HPO對AP-1活性的增強(qiáng)作用。二者與JAB1的結(jié)合區(qū)域基本一致，但是JAB1保守的核外轉(zhuǎn)運(yùn)序列(NES)對它們的結(jié)合具有不同的調(diào)控作用。在對AP-1活性的調(diào)控方面，二者互為負(fù)調(diào)控分子。 MIF分子在細(xì)胞內(nèi)作為氧化還原酶發(fā)揮作用的性質(zhì)提示，HPO可能是一個(gè)受氧化還原調(diào)控的分子。實(shí)驗(yàn)表明，HPO對細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)較為敏感，在氧化脅迫條件下，可以自組裝為二聚體的形式；體、內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HPO分子和作為氧化還原開關(guān)的TRX分子在細(xì)胞內(nèi)外存在直接的相互作用。在體外，二者之間存在直接的二硫鍵的交換，在體內(nèi)，HPO可以將TRX氧化。二者的相互作用可以導(dǎo)致對氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子AP-1和NF-κB活性的增強(qiáng)。 上述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HPO在胞內(nèi)的氧化還原調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用，在細(xì)胞內(nèi)通過與MIF和TRX的作用，來發(fā)揮其促進(jìn)肝細(xì)胞增殖的作用。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2003
【分類號】：R341

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 岳培彬;肝細(xì)胞生成素（HPO205）與肝癌細(xì)胞惡性表型關(guān)系的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2004年

本文編號：2589426