發(fā)布時(shí)間：2020-03-18 17:13

【摘要】：第一部分乙肝病毒樹狀系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系構(gòu)建 乙型肝炎病毒是一個(gè)重要的傳播廣泛的傳染源,至少可分為8種不同的基因型,它引起全世界數(shù)十億人感染。HBV基因型的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系為HBV的進(jìn)化和傳播史提供了重要線索。但是,重新構(gòu)建HBV基因型的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系并不是非常容易。特別是基因型A,B和C間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系,由于基因型間的重組引起的混雜效應(yīng),之前的研究還未闡述清楚。為了揭示HBV的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系,本研究構(gòu)建了系統(tǒng)發(fā)育樹以重現(xiàn)HBV基因型間的大部分進(jìn)化關(guān)系。 本研究在盡可能減少重組所引起的混雜效應(yīng)的基礎(chǔ)上,基于HBV基因組片段的一致性構(gòu)建了HBV基因型間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。重構(gòu)的系統(tǒng)發(fā)育樹可靠地捕獲了大部分HBV基因型的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。重構(gòu)的系統(tǒng)發(fā)育樹關(guān)系揭示了基因型B和C比基因型A和B或基因型A和C有更近的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。而且,這種分布關(guān)系得到了HBV基因型的地理分布關(guān)系的進(jìn)一步佐證。 根據(jù)HBV基因型的地理分布和系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系推測(cè),亞洲人攜帶的的HBV基因型B和C可能起源于歐洲。本研究所采用的一系列系統(tǒng)發(fā)育學(xué)研究方法為有遺傳重組的病毒系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系的重構(gòu)提供了一個(gè)可靠并有效的解決途徑。 第二部分乙肝病毒堿基替換形式趨異研究 遺傳學(xué)替換為所有物種進(jìn)化的基本驅(qū)動(dòng)力,包括乙型肝炎病毒(HBV)。遺傳替換經(jīng)過時(shí)間的積累增加了個(gè)體序列間的遺傳差異并且導(dǎo)致新的遺傳譜系的產(chǎn)生。因?yàn)檫z傳變異對(duì)HBV的生物學(xué)特征和HBV感染的臨床表現(xiàn)都有重要的影響,通過研究HBV的遺傳替換形式來理解HBV的生物學(xué)變得非常重要。我們使用3287條全長(zhǎng)HBV序列,通過比較不同HBV譜系對(duì)HBV遺傳位點(diǎn)的替換形式進(jìn)行研究。在不同的HBV譜系中鑒別出20個(gè)基因組位點(diǎn)的歷史遺傳替換形式存在顯著差異,位點(diǎn)之間的突變差異具有顯著的相關(guān)性。結(jié)果顯示某些譜系的特殊位點(diǎn)堿基的“驅(qū)動(dòng)“突變推動(dòng)了相關(guān)位點(diǎn)的進(jìn)化。20個(gè)位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)也表明可能潛在更多的HBV基因組進(jìn)化趨異位點(diǎn)。因?yàn)楸狙芯克肏BV序列數(shù)目的有限,且”驅(qū)動(dòng)“突變對(duì)大多數(shù)HBV基因組上的位點(diǎn)的進(jìn)化驅(qū)動(dòng)力可能比較微弱,因此發(fā)現(xiàn)的具有顯著突變差異的位點(diǎn)數(shù)量比較有限。然而,基因組重要區(qū)域的遺傳替換往往會(huì)影響HBV感染的臨床表現(xiàn)、抗病毒藥物耐藥性的產(chǎn)生和原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展。因此,我們對(duì)HBV遺傳替換研究的發(fā)現(xiàn)不僅有助于HBV進(jìn)化的研究,而且有助于探索臨床表現(xiàn)與HBV遺傳差異的關(guān)系。
【圖文】：

第一部分乙肝病毒樹狀系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系構(gòu)建第一章前言1.1乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus)感染是一個(gè)世界性的公共健康問題，是人類健康與生命的重大威脅，全世界有20億人曾感染過乙肝病毒，其中3.5-4億人成為慢性HBV攜帶者。且據(jù)估計(jì)每年有600,000人死于HBV急性或慢性感染相關(guān)疾病，乙型肝炎病毒的傳染性比艾滋病病毒強(qiáng)50-100倍，是影響衛(wèi)生工作者的一大職業(yè)危害[1]。大約15-40%乙肝病毒感染者會(huì)發(fā)展成為肝硬化、肝衰竭、肝癌[2]。乙肝病毒是世界第10大致死病因，其引起的肝癌成為了第五大常見癌癥，每年導(dǎo)致30-50萬的人死亡[3]。adw2

?2002 Jarres A. PB'kins圖1-2乙肝病毒結(jié)構(gòu)示意圖完整的乙肝病毒為直徑42nm的顆粒，分為外殼和核心兩部分。外殼由表面抗原（HBsAg)組成，分別由大表面蛋白，中表面蛋白和小表面蛋白構(gòu)成。核心部分為核心蛋白（HBcAg)與被其包被的長(zhǎng)3.2kb部分雙鏈DNA和病毒聚合酶的直徑27nm的二十面體核衣殼（圖1-2)。乙肝病毒（HBV)侵入人體后，依靠其外膜識(shí)別粘附于肝細(xì)胞表面蛋白，脫殼（HBsAg)進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，剩下的核衣殼在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)一步脫殼（HBcAg)，，HBV-DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核，在核內(nèi)部分環(huán)狀HBV-DNA得到修復(fù)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)c在肝細(xì)胞酶的幫助下
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R373.21

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 ;Relationship between HBV genotypes and anti-viral therapeutic efficacy of interferon-alpha[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2007年02期

2 許軍,王齊欣,蔣棟,叢旭,費(fèi)然,陳紅松,魏來,王宇;建立依賴型特異性核苷酸的乙型肝炎病毒基因分型方法[J];中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2003年02期

本文編號(hào)：2588950