【摘要】： 天然免疫應(yīng)答是由能夠識別病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)的受體所介導(dǎo)的,這些受體統(tǒng)稱為模式識別受體(Pattern recognition receptor, PRRs)。Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)是一類重要的模式識別受體,主要表達于巨噬細胞和樹突狀細胞(Dendritic cells, DCs)表面,特異性識別病原體中特定的分子結(jié)構(gòu),激活其下游MyD88或TRIF依賴的信號通路,激活MAPK、NFKB或者IRF3信號,最終激活天然免疫細胞產(chǎn)生炎性細胞因子和Ⅰ型干擾素,構(gòu)成機體免疫系統(tǒng)抵御病原體入侵的第一道屏障。TLRs在各種生物體內(nèi)高度保守,目前在小鼠中已發(fā)現(xiàn)12種TLRs。 另一類受到廣泛關(guān)注的模式識別受體是維甲酸誘導(dǎo)的基因Ⅰ樣受體(retinoid acid-inducible geneⅠ(RIG-I)-like receptors, RLRs),包括RIG-I和MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5),它們都可以識別胞漿中的病毒RNA。常用于活化RIG-I信號的RNA病毒有水泡口炎病毒(Vesicular stomatitis virus, VSV)、仙臺病毒(Sendai virus, SeV)等。RIG-I/MDA5識別相應(yīng)病毒RNA后,通過招募接頭分子IPS-1 (Interferon-beta promoter stimulator 1)等激活下游信號,引起IRF-3以及NF-κB的核轉(zhuǎn)位,最終促進Ⅰ型干擾素和炎性細胞因子產(chǎn)生,激發(fā)機體抗病毒反應(yīng)。 TLR及RIG-I不僅啟動天然免疫應(yīng)答,控制炎癥反應(yīng)的性質(zhì)、強度和持續(xù)時間,還可以調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答的強度和類型,成為連接初始免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答的橋梁。所以,TLR及RIG-I信號過度活化或活化不足會導(dǎo)致機體免疫功能異常和疾病的發(fā)生。許多其他信號通路參與對TLR及RIG-I信號的嚴(yán)密調(diào)控,然而到目前為止,對TLR和RIG-I信號通路調(diào)控的分子機制還沒有完全研究清楚。因此,對TLR及RIG-I信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控機制的深入研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。 PHLPP (PH domain leucine-rich repeat protein phosphatase)是一種具有PH(pleckstrin homology)結(jié)構(gòu)域并且富含亮氨酸重復(fù)基序的絲/蘇氨酸蛋白磷酸酶,它由N端的PH結(jié)構(gòu)域、LRR (leucine-rich repeat)結(jié)構(gòu)域、PP2C (protein phosphatase2C)樣磷酸酶活性結(jié)構(gòu)域以及C端的PDZ binding結(jié)構(gòu)域組成,大鼠的同源物編碼1687個氨基酸。以前的研究發(fā)現(xiàn)在大鼠腦組織細胞中,PHLPP能通過其LRR區(qū)域直接與K-Ras相結(jié)合,負向調(diào)控K-Ras和MAPK信號途徑；PHLPP也能夠抑制ERK通路活化,參與大鼠腦組織長時間記憶的形成。PHLPP在多種腫瘤細胞中低表達,能夠通過PP2C樣磷酸酶活性區(qū)特異性作用于Akt的473位絲氨酸,使其去磷酸化,從而抑制Akt依賴的腫瘤細胞增殖,促進腫瘤細胞凋亡。PHLPP還可以依賴其PH區(qū)域使PKC去磷酸化,從而調(diào)控細胞內(nèi)PKC的水平。這些研究提示PHLPP可通過其不同的功能域參與多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控。 蛋白磷酸酶在免疫應(yīng)答中的調(diào)控作用受到越來越多的重視。已經(jīng)報道數(shù)個磷酸酶,包括SHP-1 (Src homology region 2 domain-containing phosphatase 1)、SHP-2、SHIP-1 (Src homology 2 domain containing inositol-5'-phosphatase-1)和MKP-1(MAPK phosphatase-1)等,分別通過不同的機制調(diào)控TLR或RIG-I觸發(fā)的天然免疫應(yīng)答中炎性細胞因子和/或Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。那么PHLPP作為另一重要的參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控的蛋白磷酸酶,是否參與天然免疫應(yīng)答中TLR及RIG-I信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控尚不清楚。 本實驗分三部分內(nèi)容對PHLPP是否參與天然免疫的調(diào)控以及可能的相關(guān)機制等問題進行了研究。 一、PHLPP對TLR及RIG-I觸發(fā)巨噬細胞產(chǎn)生Ⅰ型干擾素的選擇性促進作用 我們研究發(fā)現(xiàn)PHLPP在小鼠腦組織、脾臟及淋巴結(jié)等組織和T細胞、B細胞、NK細胞、DC、腹腔巨噬細胞以及RAW264.7細胞株等免疫細胞中廣泛表達。并且TLR配體LPS、poly(I:C)刺激以及RIG-I配體VSV感染可以誘導(dǎo)巨噬細胞表達PHLPP蛋白增加。 在小鼠巨噬細胞中,用靶向PHLPP的siRNA干擾PHLPP表達,發(fā)現(xiàn)可以顯著抑制TLR4配體LPS、TLR3配體poly(I:C)以及RIG-I配體VSV誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,但對炎性細胞因子TNF-α、IL-6的產(chǎn)生無明顯影響。另外,干擾PHLPP表達對CpG ODN誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素及炎性細胞因子產(chǎn)生均無顯著影響。過表達PHLPP可以顯著增強LPS、poly(I:C)以及VSV誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,而對炎性細胞因子TNF-α、IL-6的產(chǎn)生也無明顯影響。 細胞因子報告基因結(jié)果顯示,過表達PHLPP可以顯著促進TRIF、組成性活化的RIG-I(RIG I-N)以及MDA5活化的IFN-β報告基因的活性,并且呈劑量依賴性；但對TRIF以及MyD88活化TNF-α報告基因的活性無明顯影響,對MyD88活化IFN-β報告基因的活性也無明顯影響。 通過PB轉(zhuǎn)座子技術(shù)建立的PHLPP基因敲除小鼠,其腹腔巨噬細胞中PHLPP表達降低80%以上。實驗發(fā)現(xiàn)PHLPP基因敲除小鼠的巨噬細胞在體外對LPS.poly(I:C)以及VSV誘導(dǎo)的IFN-α和IFN-β產(chǎn)生水平較野生型小鼠巨噬細胞明顯下降,而炎性細胞因子TNF-α、IL-6的水平無明顯差異。CpG ODN誘導(dǎo)的炎性細胞因子以及Ⅰ型干擾素的水平在兩種細胞中均沒有明顯差異。在PHLPP基因敲除小鼠骨髓來源的DC中我們也得到了類似的結(jié)果。體內(nèi)試驗顯示,PHLPP基因敲除小鼠及對照小鼠腹腔注射LPS.poly(I:C)或者VSV后,PHLPP基因敲除小鼠腹腔巨噬細胞中IFN-α和IFN-β的mRNA水平較對照小鼠均顯著下降,而炎性細胞因子TNF-α和IL-6的mRNA水平無明顯變化；PHLPP基因敲除小鼠血清中IFN-β水平較對照小鼠顯著降低,而炎性細胞因子水平無明顯變化。 以上研究結(jié)果顯示PHLPP促進TLR配體誘導(dǎo)的TRIF依賴的以及RIG-I配體誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,而對其誘導(dǎo)的炎性細胞因子產(chǎn)生以及MyD88依賴的細胞因子產(chǎn)生無明顯影響。 二、PHLPP選擇性調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的分子機制研究 為明確PHLPP各個結(jié)構(gòu)域的功能,我們根據(jù)PHLPP的分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建了不同的PHLPP缺失突變載體。瞬時轉(zhuǎn)染這些缺失突變載體后,檢測對TRIF活化IFN-β報告基因的活性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺失LRR或者PP2C結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體不能促進TRIF活化IFN-β報告基因的活性,而缺失PH或者PDZ結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體仍然能夠顯著促進TRIF活化IFN-β報告基因的活性；單一表達PP2C結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體不能促進TRIF活化IFN-β報告基因的活性,而表達LRR和PP2C結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體能夠顯著促進TRIF活化IFN-β報告基因的活性。同時,我們發(fā)現(xiàn)在巨噬細胞中瞬時轉(zhuǎn)染缺失LRR或者PP2C結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體不能促進poly(I:C)誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。由此認為,PHLPP正向調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生是依賴于其LRR結(jié)構(gòu)域和磷酸酶活性結(jié)構(gòu)域PP2C。 接著,我們觀察了PHLPP對TLR及RIG-I信號活化的MAPKs、NF-κB的影響。發(fā)現(xiàn)PHLPP表達降低對poly(I:C)誘導(dǎo)的ERK、JNK、p38和IKKα/β的磷酸化沒有明顯影響。同時,報告基因結(jié)果顯示過表達PHLPP對MyD88、TRIF或RIG-I活化的NF-κB報告基因活性也沒有顯著影響。因此,PHLPP不能促進TLR及RIG-I觸發(fā)的MAPKs和NF-κB信號通路的活化,從而對炎性細胞因子產(chǎn)生沒有顯著影響。 那么PHLPP調(diào)控TLR及RIG-I信號觸發(fā)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的靶分子是什么呢?研究發(fā)現(xiàn)過表達PHLPP可以顯著促進TBK1和IRF3活化的IFN-β報告基因的活性以及TRIF活化IRF3報告基因的活性,并且均具有劑量依賴性,提示PHLPP在Ⅰ型干擾素產(chǎn)生信號途徑中作用在IRF3分子水平。 進一步免疫沉淀和GST-pull down實驗表明PHLPP可以通過其LRR結(jié)構(gòu)域直接與IRF3的C端相結(jié)合。共聚焦顯微鏡觀察顯示在巨噬細胞靜息狀態(tài)下PHLPP在胞漿、胞核中均有分布,而IRF3全部在胞漿中；poly(I:C)刺激或SeV感染后,PHLPP有往胞核中聚集的趨勢,IRF3轉(zhuǎn)位入核；并且PHLPP與IRF3在細胞核內(nèi)產(chǎn)生共定位,且分離胞漿、胞核蛋白進行免疫沉淀實驗進一步證明PHLPP與IRF3在細胞核內(nèi)結(jié)合。 為進一步證明PHLPP調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的靶分子是IRF3,我們采用了IRF3基因敲除小鼠(IRF3-/-)的腹腔巨噬細胞。實驗發(fā)現(xiàn)過表達PHLPP對poly(LC)誘導(dǎo)的IRF3-/-巨噬細胞中Ⅰ型干擾素產(chǎn)生沒有明顯影響。在IRF3-/-巨噬細胞中瞬時轉(zhuǎn)染IRF3質(zhì)粒以恢復(fù)IRF3的表達后,發(fā)現(xiàn)過表達PHLPP也恢復(fù)了對poly(I:C)誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的促進作用。由此確定PHLPP調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的信號途徑靶分子是IRF3。 IRF3作為TLR和RIG-I信號通路的共同下游分子之一,活化后發(fā)生磷酸化、二聚體化以及核轉(zhuǎn)位,進而與CBP/P300結(jié)合,促進Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,隨后IRF3蛋白通過蛋白酶體途徑降解,從而保證Ⅰ型干擾素信號活化途徑的平衡。我們研究發(fā)現(xiàn)PHLPP基因敲除小鼠的腹腔巨噬細胞在poly(I:C)刺激或者VSV、SeV感染后,其IRF3蛋白降解速度較對照小鼠的腹腔巨噬細胞增快；蛋白酶體抑制劑MG132可以完全抑制上述兩種細胞中IRF3的降解。過表達PHLPP可以抑制SeV感染誘導(dǎo)的IRF3蛋白降解。PHLPP表達降低之后可以顯著增強IRF3泛素化。以上實驗結(jié)果表明,PHLPP能夠與IRF3直接結(jié)合并維持IRF3蛋白的穩(wěn)定,防止其泛素化而降解。 那么,PHLPP通過何種機制維持IRF3蛋白的穩(wěn)定呢?考慮到PHLPP正向調(diào)控Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生是依賴于其磷酸酶活性結(jié)構(gòu)域PP2C,且有文獻報道IRF3 339位絲氨酸(小鼠IRF3 332位絲氨酸(IRF3 S332))磷酸化可以促進IRF3的泛素化和降解,那么PHLPP是否通過使IRF3 S332位去磷酸化而穩(wěn)定IRF3蛋白呢?我們構(gòu)建了小鼠IRF3 S332位突變的表達載體(IRF3 S332A)。研究發(fā)現(xiàn)在HEK293細胞中瞬時轉(zhuǎn)染PHLPP和野生型IRF3或IRF3 S332A,用SeV感染后,PHLPP對IRF3 S332A的降解和泛素化無明顯影響,卻可以抑制野生型IRF3的降解和泛素化。同時,報告基因?qū)嶒烇@示PHLPP能促進野生型IRF3卻不能促進IRF3 S332A突變體活化的IFN-β報告基因的活性。這些實驗結(jié)果說明PHLPP的作用位點是IRF3 S332。 本部分研究結(jié)果表明巨噬細胞中PHLPP在細胞核內(nèi)通過其LRR結(jié)構(gòu)域與活化的IRF3 C端結(jié)合,通過其PP2C磷酸酶活性區(qū)使IRF3 S332去磷酸化,從而抑制S332磷酸化依賴的IRF3泛素化和降解,維持IRF3蛋白的穩(wěn)定,促進Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。 三、PHLPP通過促進Ⅰ型干擾素產(chǎn)生而參與抵抗病毒感染的作用 為探討PHLPP正向調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生這一功能在感染性疾病,特別是病毒感染性疾病中的作用,我們首先觀察了PHLPP對VSV復(fù)制的影響。實驗發(fā)現(xiàn)PHLPP基因敲除小鼠的腹腔巨噬細胞在VSV感染后,培養(yǎng)上清中VSV病毒滴度(TCID50)顯著增加,用培養(yǎng)上清處理的HEK293細胞迅速出現(xiàn)細胞變圓等病毒感染性病變及細胞死亡；而在巨噬細胞培養(yǎng)過程中中加入重組小鼠IFN-β,可以明顯降低VSV病毒滴度,減少HEK293細胞死亡率。上述結(jié)果表明PHLPP通過促進Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生而抑制了VSV的復(fù)制。 進一步我們?nèi)⌒∈篌w內(nèi)感染VSV 24-48小時之后的臟器檢測病毒感染情況,發(fā)現(xiàn)PHLPP基因敲除小鼠的肝臟和脾臟組織中VSV的復(fù)制和病毒滴度(TCID50)較對照小鼠顯著增加,表明PHLPP在體內(nèi)參與了抵抗VSV感染的效應(yīng)。 本部分研究表明PHLPP通過促進體內(nèi)TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,抑制VSV的復(fù)制,提高小鼠對VSV體內(nèi)感染的抵抗能力,提示其在抵御病毒感染性疾病中發(fā)揮著重要的作用。 綜合以上三部分研究結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)磷酸酶PHLPP參與了巨噬細胞中TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的正向調(diào)控；證明了PHLPP可以通過LRR結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合胞核內(nèi)的IRF3,并依賴其磷酸酶活性使IRF3 332位絲氨酸去磷酸化而抑制IRF3的泛素化和降解,維持Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的信號通路的持續(xù)活化,提高小鼠對VSV感染的抵抗力。本研究揭示了磷酸酶PHLPP在先天免疫應(yīng)答調(diào)控中的作用,豐富了TLR信號及RIG-I信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控的分子機制,為感染性疾病尤其是病毒性感染的免疫治療提供了新的思路。
【圖文】：

為了解PHLPP在小鼠組織和細胞中的表達情況，我們分別取小鼠的各組織及免疫細胞，，如T細胞、B細胞、NK細胞、骨髓來源的DC及腹腔巨噬細胞等進行檢測，發(fā)現(xiàn)這些組織和細胞中PHLPP均有表達，并顯著表達于腦組織(圖1一1)。﨑O盆﨑芝口S一一eo卜.寸O蘇創(chuàng)V比竺一 0180.00蘭一口O卜+寸00蘭一800S一一00兄2s。動.二do﨑0.乏蘭一QOO一一祠﨑OPUO﨑O藝﨑芝口考OJJ月 SUOEOPuO0二d之任。一﨑0倒ueso乏P0uO二d之任u一OoJu00一d的uJsn二卜孰^uo衛(wèi)>I﨑公，一-JO亡。-J七eO工U一付﨑山PHLPPPHLPP卜aCtin圖1一1.PHLPP在小鼠組織及免疫細胞中的表達情況Figurel一 1.ExPressionPatternofPHLPPmRNAinmousetissuesandirnrnuneeells物 riousmousetissues(A)andimmunecells(B)weresubjectedtoRl’ -PCRanalysisfor PHLPPmRNAexPression.Mousep一 actinwasamPlifiedasaeontrol.Similarresultswere obtainedinthreeindePendentexPriments.在小鼠腹腔巨噬細胞中，用TLR4配體 Lps(1oon留ml)、TLR3配體poly(I:C)(10林留ml)刺激或者用G一I配體VSV(MOI=10)感染，可以誘導(dǎo)PHLPP蛋白表達增加，并且具有時間依賴性(圖1一2)。

I型干擾素產(chǎn)生的變化。我們設(shè)計合成了靶向PHLPP的多對siRNA，并篩選出能顯著抑制小鼠腹腔巨噬細胞中PHLPP表達的一對siRNA，與對照siRNA(Ctrl)相比，其干擾效率達到80%以上(圖1一3)。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R392

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3 任蘇平;乙型肝炎病毒對Ⅰ型干擾素受體表達的影響[D];浙江大學(xué);2003年

4 曾慧敏;PHLPP和MDK基因作為微小殘留白血病檢測靶基因可行性研究及殘留白血病檢測體系的建立[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2008年

5 李亞南;PHLPP反義寡核苷酸介導(dǎo)的人食管鱗癌EC9706細胞增殖、細胞凋亡影響的研究[D];鄭州大學(xué);2011年

6 張玉杰;慢性乙型肝炎患者外周血樹突狀細胞Toll樣受體3觸發(fā)后Ⅰ型干擾素表達的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

7 李麗;小鼠脾臟基質(zhì)微環(huán)境對漿細胞樣樹突狀細胞的功能調(diào)控作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2007年

8 張沛;金欣口服液對呼吸道合胞病毒感染大鼠Ⅰ型干擾素表達調(diào)節(jié)作用的實驗研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2010年

9 譚婉瓏;IRF-7對草魚（Ctenopharyngodon idella）Ⅰ型干擾素轉(zhuǎn)錄的調(diào)控[D];南昌大學(xué);2012年

10 孫義錫;孕激素、microRNA及IRAK1對單核巨噬細胞Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控研究[D];浙江大學(xué);2011年

本文編號：2585905