【摘要】： 天然免疫應(yīng)答是由能夠識(shí)別病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)的受體所介導(dǎo)的,這些受體統(tǒng)稱為模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor, PRRs)。Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)是一類重要的模式識(shí)別受體,主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cells, DCs)表面,特異性識(shí)別病原體中特定的分子結(jié)構(gòu),激活其下游MyD88或TRIF依賴的信號(hào)通路,激活MAPK、NFKB或者IRF3信號(hào),最終激活天然免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和Ⅰ型干擾素,構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御病原體入侵的第一道屏障。TLRs在各種生物體內(nèi)高度保守,目前在小鼠中已發(fā)現(xiàn)12種TLRs。 另一類受到廣泛關(guān)注的模式識(shí)別受體是維甲酸誘導(dǎo)的基因Ⅰ樣受體(retinoid acid-inducible geneⅠ(RIG-I)-like receptors, RLRs),包括RIG-I和MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5),它們都可以識(shí)別胞漿中的病毒RNA。常用于活化RIG-I信號(hào)的RNA病毒有水泡口炎病毒(Vesicular stomatitis virus, VSV)、仙臺(tái)病毒(Sendai virus, SeV)等。RIG-I/MDA5識(shí)別相應(yīng)病毒RNA后,通過(guò)招募接頭分子IPS-1 (Interferon-beta promoter stimulator 1)等激活下游信號(hào),引起IRF-3以及NF-κB的核轉(zhuǎn)位,最終促進(jìn)Ⅰ型干擾素和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生,激發(fā)機(jī)體抗病毒反應(yīng)。 TLR及RIG-I不僅啟動(dòng)天然免疫應(yīng)答,控制炎癥反應(yīng)的性質(zhì)、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間,還可以調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和類型,成為連接初始免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答的橋梁。所以,TLR及RIG-I信號(hào)過(guò)度活化或活化不足會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常和疾病的發(fā)生。許多其他信號(hào)通路參與對(duì)TLR及RIG-I信號(hào)的嚴(yán)密調(diào)控,然而到目前為止,對(duì)TLR和RIG-I信號(hào)通路調(diào)控的分子機(jī)制還沒(méi)有完全研究清楚。因此,對(duì)TLR及RIG-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控機(jī)制的深入研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。 PHLPP (PH domain leucine-rich repeat protein phosphatase)是一種具有PH(pleckstrin homology)結(jié)構(gòu)域并且富含亮氨酸重復(fù)基序的絲/蘇氨酸蛋白磷酸酶,它由N端的PH結(jié)構(gòu)域、LRR (leucine-rich repeat)結(jié)構(gòu)域、PP2C (protein phosphatase2C)樣磷酸酶活性結(jié)構(gòu)域以及C端的PDZ binding結(jié)構(gòu)域組成,大鼠的同源物編碼1687個(gè)氨基酸。以前的研究發(fā)現(xiàn)在大鼠腦組織細(xì)胞中,PHLPP能通過(guò)其LRR區(qū)域直接與K-Ras相結(jié)合,負(fù)向調(diào)控K-Ras和MAPK信號(hào)途徑；PHLPP也能夠抑制ERK通路活化,參與大鼠腦組織長(zhǎng)時(shí)間記憶的形成。PHLPP在多種腫瘤細(xì)胞中低表達(dá),能夠通過(guò)PP2C樣磷酸酶活性區(qū)特異性作用于Akt的473位絲氨酸,使其去磷酸化,從而抑制Akt依賴的腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。PHLPP還可以依賴其PH區(qū)域使PKC去磷酸化,從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)PKC的水平。這些研究提示PHLPP可通過(guò)其不同的功能域參與多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控。 蛋白磷酸酶在免疫應(yīng)答中的調(diào)控作用受到越來(lái)越多的重視。已經(jīng)報(bào)道數(shù)個(gè)磷酸酶,包括SHP-1 (Src homology region 2 domain-containing phosphatase 1)、SHP-2、SHIP-1 (Src homology 2 domain containing inositol-5'-phosphatase-1)和MKP-1(MAPK phosphatase-1)等,分別通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)控TLR或RIG-I觸發(fā)的天然免疫應(yīng)答中炎性細(xì)胞因子和/或Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。那么PHLPP作為另一重要的參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控的蛋白磷酸酶,是否參與天然免疫應(yīng)答中TLR及RIG-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控尚不清楚。 本實(shí)驗(yàn)分三部分內(nèi)容對(duì)PHLPP是否參與天然免疫的調(diào)控以及可能的相關(guān)機(jī)制等問(wèn)題進(jìn)行了研究。 一、PHLPP對(duì)TLR及RIG-I觸發(fā)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型干擾素的選擇性促進(jìn)作用 我們研究發(fā)現(xiàn)PHLPP在小鼠腦組織、脾臟及淋巴結(jié)等組織和T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC、腹腔巨噬細(xì)胞以及RAW264.7細(xì)胞株等免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)。并且TLR配體LPS、poly(I:C)刺激以及RIG-I配體VSV感染可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)PHLPP蛋白增加。 在小鼠巨噬細(xì)胞中,用靶向PHLPP的siRNA干擾PHLPP表達(dá),發(fā)現(xiàn)可以顯著抑制TLR4配體LPS、TLR3配體poly(I:C)以及RIG-I配體VSV誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,但對(duì)炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的產(chǎn)生無(wú)明顯影響。另外,干擾PHLPP表達(dá)對(duì)CpG ODN誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素及炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生均無(wú)顯著影響。過(guò)表達(dá)PHLPP可以顯著增強(qiáng)LPS、poly(I:C)以及VSV誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,而對(duì)炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的產(chǎn)生也無(wú)明顯影響。 細(xì)胞因子報(bào)告基因結(jié)果顯示,過(guò)表達(dá)PHLPP可以顯著促進(jìn)TRIF、組成性活化的RIG-I(RIG I-N)以及MDA5活化的IFN-β報(bào)告基因的活性,并且呈劑量依賴性；但對(duì)TRIF以及MyD88活化TNF-α報(bào)告基因的活性無(wú)明顯影響,對(duì)MyD88活化IFN-β報(bào)告基因的活性也無(wú)明顯影響。 通過(guò)PB轉(zhuǎn)座子技術(shù)建立的PHLPP基因敲除小鼠,其腹腔巨噬細(xì)胞中PHLPP表達(dá)降低80%以上。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PHLPP基因敲除小鼠的巨噬細(xì)胞在體外對(duì)LPS.poly(I:C)以及VSV誘導(dǎo)的IFN-α和IFN-β產(chǎn)生水平較野生型小鼠巨噬細(xì)胞明顯下降,而炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的水平無(wú)明顯差異。CpG ODN誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子以及Ⅰ型干擾素的水平在兩種細(xì)胞中均沒(méi)有明顯差異。在PHLPP基因敲除小鼠骨髓來(lái)源的DC中我們也得到了類似的結(jié)果。體內(nèi)試驗(yàn)顯示,PHLPP基因敲除小鼠及對(duì)照小鼠腹腔注射LPS.poly(I:C)或者VSV后,PHLPP基因敲除小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中IFN-α和IFN-β的mRNA水平較對(duì)照小鼠均顯著下降,而炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的mRNA水平無(wú)明顯變化；PHLPP基因敲除小鼠血清中IFN-β水平較對(duì)照小鼠顯著降低,而炎性細(xì)胞因子水平無(wú)明顯變化。 以上研究結(jié)果顯示PHLPP促進(jìn)TLR配體誘導(dǎo)的TRIF依賴的以及RIG-I配體誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,而對(duì)其誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生以及MyD88依賴的細(xì)胞因子產(chǎn)生無(wú)明顯影響。 二、PHLPP選擇性調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的分子機(jī)制研究 為明確PHLPP各個(gè)結(jié)構(gòu)域的功能,我們根據(jù)PHLPP的分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建了不同的PHLPP缺失突變載體。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染這些缺失突變載體后,檢測(cè)對(duì)TRIF活化IFN-β報(bào)告基因的活性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺失LRR或者PP2C結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體不能促進(jìn)TRIF活化IFN-β報(bào)告基因的活性,而缺失PH或者PDZ結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體仍然能夠顯著促進(jìn)TRIF活化IFN-β報(bào)告基因的活性；單一表達(dá)PP2C結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體不能促進(jìn)TRIF活化IFN-β報(bào)告基因的活性,而表達(dá)LRR和PP2C結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體能夠顯著促進(jìn)TRIF活化IFN-β報(bào)告基因的活性。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞中瞬時(shí)轉(zhuǎn)染缺失LRR或者PP2C結(jié)構(gòu)域的PHLPP突變體不能促進(jìn)poly(I:C)誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。由此認(rèn)為,PHLPP正向調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生是依賴于其LRR結(jié)構(gòu)域和磷酸酶活性結(jié)構(gòu)域PP2C。 接著,我們觀察了PHLPP對(duì)TLR及RIG-I信號(hào)活化的MAPKs、NF-κB的影響。發(fā)現(xiàn)PHLPP表達(dá)降低對(duì)poly(I:C)誘導(dǎo)的ERK、JNK、p38和IKKα/β的磷酸化沒(méi)有明顯影響。同時(shí),報(bào)告基因結(jié)果顯示過(guò)表達(dá)PHLPP對(duì)MyD88、TRIF或RIG-I活化的NF-κB報(bào)告基因活性也沒(méi)有顯著影響。因此,PHLPP不能促進(jìn)TLR及RIG-I觸發(fā)的MAPKs和NF-κB信號(hào)通路的活化,從而對(duì)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生沒(méi)有顯著影響。 那么PHLPP調(diào)控TLR及RIG-I信號(hào)觸發(fā)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的靶分子是什么呢?研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)PHLPP可以顯著促進(jìn)TBK1和IRF3活化的IFN-β報(bào)告基因的活性以及TRIF活化IRF3報(bào)告基因的活性,并且均具有劑量依賴性,提示PHLPP在Ⅰ型干擾素產(chǎn)生信號(hào)途徑中作用在IRF3分子水平。 進(jìn)一步免疫沉淀和GST-pull down實(shí)驗(yàn)表明PHLPP可以通過(guò)其LRR結(jié)構(gòu)域直接與IRF3的C端相結(jié)合。共聚焦顯微鏡觀察顯示在巨噬細(xì)胞靜息狀態(tài)下PHLPP在胞漿、胞核中均有分布,而IRF3全部在胞漿中；poly(I:C)刺激或SeV感染后,PHLPP有往胞核中聚集的趨勢(shì),IRF3轉(zhuǎn)位入核；并且PHLPP與IRF3在細(xì)胞核內(nèi)產(chǎn)生共定位,且分離胞漿、胞核蛋白進(jìn)行免疫沉淀實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明PHLPP與IRF3在細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合。 為進(jìn)一步證明PHLPP調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的靶分子是IRF3,我們采用了IRF3基因敲除小鼠(IRF3-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)PHLPP對(duì)poly(LC)誘導(dǎo)的IRF3-/-巨噬細(xì)胞中Ⅰ型干擾素產(chǎn)生沒(méi)有明顯影響。在IRF3-/-巨噬細(xì)胞中瞬時(shí)轉(zhuǎn)染IRF3質(zhì)粒以恢復(fù)IRF3的表達(dá)后,發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)PHLPP也恢復(fù)了對(duì)poly(I:C)誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的促進(jìn)作用。由此確定PHLPP調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的信號(hào)途徑靶分子是IRF3。 IRF3作為TLR和RIG-I信號(hào)通路的共同下游分子之一,活化后發(fā)生磷酸化、二聚體化以及核轉(zhuǎn)位,進(jìn)而與CBP/P300結(jié)合,促進(jìn)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,隨后IRF3蛋白通過(guò)蛋白酶體途徑降解,從而保證Ⅰ型干擾素信號(hào)活化途徑的平衡。我們研究發(fā)現(xiàn)PHLPP基因敲除小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞在poly(I:C)刺激或者VSV、SeV感染后,其IRF3蛋白降解速度較對(duì)照小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞增快；蛋白酶體抑制劑MG132可以完全抑制上述兩種細(xì)胞中IRF3的降解。過(guò)表達(dá)PHLPP可以抑制SeV感染誘導(dǎo)的IRF3蛋白降解。PHLPP表達(dá)降低之后可以顯著增強(qiáng)IRF3泛素化。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,PHLPP能夠與IRF3直接結(jié)合并維持IRF3蛋白的穩(wěn)定,防止其泛素化而降解。 那么,PHLPP通過(guò)何種機(jī)制維持IRF3蛋白的穩(wěn)定呢?考慮到PHLPP正向調(diào)控Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生是依賴于其磷酸酶活性結(jié)構(gòu)域PP2C,且有文獻(xiàn)報(bào)道IRF3 339位絲氨酸(小鼠IRF3 332位絲氨酸(IRF3 S332))磷酸化可以促進(jìn)IRF3的泛素化和降解,那么PHLPP是否通過(guò)使IRF3 S332位去磷酸化而穩(wěn)定IRF3蛋白呢?我們構(gòu)建了小鼠IRF3 S332位突變的表達(dá)載體(IRF3 S332A)。研究發(fā)現(xiàn)在HEK293細(xì)胞中瞬時(shí)轉(zhuǎn)染PHLPP和野生型IRF3或IRF3 S332A,用SeV感染后,PHLPP對(duì)IRF3 S332A的降解和泛素化無(wú)明顯影響,卻可以抑制野生型IRF3的降解和泛素化。同時(shí),報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)顯示PHLPP能促進(jìn)野生型IRF3卻不能促進(jìn)IRF3 S332A突變體活化的IFN-β報(bào)告基因的活性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明PHLPP的作用位點(diǎn)是IRF3 S332。 本部分研究結(jié)果表明巨噬細(xì)胞中PHLPP在細(xì)胞核內(nèi)通過(guò)其LRR結(jié)構(gòu)域與活化的IRF3 C端結(jié)合,通過(guò)其PP2C磷酸酶活性區(qū)使IRF3 S332去磷酸化,從而抑制S332磷酸化依賴的IRF3泛素化和降解,維持IRF3蛋白的穩(wěn)定,促進(jìn)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。 三、PHLPP通過(guò)促進(jìn)Ⅰ型干擾素產(chǎn)生而參與抵抗病毒感染的作用 為探討PHLPP正向調(diào)控TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生這一功能在感染性疾病,特別是病毒感染性疾病中的作用,我們首先觀察了PHLPP對(duì)VSV復(fù)制的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PHLPP基因敲除小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞在VSV感染后,培養(yǎng)上清中VSV病毒滴度(TCID50)顯著增加,用培養(yǎng)上清處理的HEK293細(xì)胞迅速出現(xiàn)細(xì)胞變圓等病毒感染性病變及細(xì)胞死亡；而在巨噬細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中中加入重組小鼠IFN-β,可以明顯降低VSV病毒滴度,減少HEK293細(xì)胞死亡率。上述結(jié)果表明PHLPP通過(guò)促進(jìn)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生而抑制了VSV的復(fù)制。 進(jìn)一步我們?nèi)⌒∈篌w內(nèi)感染VSV 24-48小時(shí)之后的臟器檢測(cè)病毒感染情況,發(fā)現(xiàn)PHLPP基因敲除小鼠的肝臟和脾臟組織中VSV的復(fù)制和病毒滴度(TCID50)較對(duì)照小鼠顯著增加,表明PHLPP在體內(nèi)參與了抵抗VSV感染的效應(yīng)。 本部分研究表明PHLPP通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,抑制VSV的復(fù)制,提高小鼠對(duì)VSV體內(nèi)感染的抵抗能力,提示其在抵御病毒感染性疾病中發(fā)揮著重要的作用。 綜合以上三部分研究結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)磷酸酶PHLPP參與了巨噬細(xì)胞中TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的正向調(diào)控；證明了PHLPP可以通過(guò)LRR結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合胞核內(nèi)的IRF3,并依賴其磷酸酶活性使IRF3 332位絲氨酸去磷酸化而抑制IRF3的泛素化和降解,維持Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的信號(hào)通路的持續(xù)活化,提高小鼠對(duì)VSV感染的抵抗力。本研究揭示了磷酸酶PHLPP在先天免疫應(yīng)答調(diào)控中的作用,豐富了TLR信號(hào)及RIG-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控的分子機(jī)制,為感染性疾病尤其是病毒性感染的免疫治療提供了新的思路。
【圖文】：
為了解PHLPP在小鼠組織和細(xì)胞中的表達(dá)情況，我們分別取小鼠的各組織及免疫細(xì)胞，，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、骨髓來(lái)源的DC及腹腔巨噬細(xì)胞等進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)這些組織和細(xì)胞中PHLPP均有表達(dá)，并顯著表達(dá)于腦組織(圖1一1)。﨑O盆﨑芝口S一一eo卜.寸O蘇創(chuàng)V比竺一 0180.00蘭一口O卜+寸00蘭一800S一一00兄2s。動(dòng).二do﨑0.乏蘭一QOO一一祠﨑OPUO﨑O藝﨑芝口考OJJ月 SUOEOPuO0二d之任。一﨑0倒ueso乏P0uO二d之任u一OoJu00一d的uJsn二卜孰^uo衛(wèi)>I﨑公，一-JO亡。-J七eO工U一付﨑山PHLPPPHLPP卜aCtin圖1一1.PHLPP在小鼠組織及免疫細(xì)胞中的表達(dá)情況Figurel一 1.ExPressionPatternofPHLPPmRNAinmousetissuesandirnrnuneeells物 riousmousetissues(A)andimmunecells(B)weresubjectedtoRl’ -PCRanalysisfor PHLPPmRNAexPression.Mousep一 actinwasamPlifiedasaeontrol.Similarresultswere obtainedinthreeindePendentexPriments.在小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中，用TLR4配體 Lps(1oon留ml)、TLR3配體poly(I:C)(10林留ml)刺激或者用G一I配體VSV(MOI=10)感染，可以誘導(dǎo)PHLPP蛋白表達(dá)增加，并且具有時(shí)間依賴性(圖1一2)。
I型干擾素產(chǎn)生的變化。我們?cè)O(shè)計(jì)合成了靶向PHLPP的多對(duì)siRNA，并篩選出能顯著抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中PHLPP表達(dá)的一對(duì)siRNA，與對(duì)照siRNA(Ctrl)相比，其干擾效率達(dá)到80%以上(圖1一3)。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R392
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3 張?zhí)?葉冬青;;Ⅰ型干擾素和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[A];華東地區(qū)第十次流行病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨華東地區(qū)流行病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議20周年慶典論文匯編[C];2010年
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5 鄭建銘;施光峰;李寧;錢志平;朱夢(mèng)琪;陳明泉;李謙;王新宇;;HBV干預(yù)后小鼠肝臟樹(shù)突狀細(xì)胞p-IRF3及其下游Ⅰ型干擾素表達(dá)的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)感染性疾病中青年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年
6 梁淑娟;魏海明;田志剛;;IFN-α通過(guò)STAT3,STAT1信號(hào)通路上調(diào)NK細(xì)胞的殺傷活性[A];第七屆全國(guó)腫瘤生物治療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2001年
7 梁淑娟;魏海明;田志剛;;IFNa通過(guò)STAT3、STAT1信號(hào)通路上調(diào)NK細(xì)胞的殺傷活性[A];山東免疫學(xué)會(huì)、山東微生物學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)微生物學(xué)專業(yè)委員會(huì)、山東省醫(yī)學(xué)會(huì)微生物學(xué)和免疫學(xué)專業(yè)委員會(huì)、山東省醫(yī)藥生物技術(shù)學(xué)會(huì)2001年學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2001年
8 夏春;劉津;汪明;;一新亞型雞干擾素基因的克隆與表達(dá)及其抗病毒活性[A];第四屆中國(guó)畜牧獸醫(yī)青年科技工作者學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2001年
9 曹瑞兵;王旭東;王敏秀;鄭其生;李學(xué)仁;陳德勝;陳溥言;;豬α_1-干擾素全基因大腸桿菌偏嗜性密碼子改造及高效原核表達(dá)[A];中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)家畜傳染病學(xué)分會(huì)成立20周年慶典暨第十次學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集（上）[C];2003年
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1 吳楊 楊蘇麗;干擾素新成員——β-干擾素[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年
2 高飛;HIV感染機(jī)理研究獲新進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2003年
3 南京農(nóng)業(yè)大學(xué) 農(nóng)業(yè)部動(dòng)物疫病診斷與免疫重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室 陳溥言 教授;禽流感及其防治新技術(shù)[N];中國(guó)畜牧報(bào);2004年
4 南京農(nóng)業(yè)大學(xué) 農(nóng)業(yè)部動(dòng)物疫病診斷與免疫重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室 陳溥言教授;禽流感及其防治新技術(shù)[N];中國(guó)畜牧報(bào);2004年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條
1 占貞貞;磷酸酶PHLPP對(duì)TLR及RIG-I觸發(fā)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的選擇性調(diào)控作用及機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年
2 趙慧;重要蚊媒黃病毒在IFN-α介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的作用機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2008年
3 王亞棋;腫瘤中磷酸酶PHLPP作用機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年
4 楊燕;雙鏈DNA對(duì)HBV復(fù)制的影響及其胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)[D];華中科技大學(xué);2009年
5 董立巍;肝癌癌蛋白p28~（GANK）正反饋調(diào)節(jié)β-catenin信號(hào)通路的作用和機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年
6 鐘波;MITA介導(dǎo)的細(xì)胞抗病毒反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其調(diào)節(jié)機(jī)制[D];武漢大學(xué);2010年
7 李姝;OTUB1和OTUB2對(duì)細(xì)胞抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制[D];武漢大學(xué);2010年
8 祖寧;Ⅰ型干擾素系統(tǒng)在多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者和炎性肌病大鼠模型中的表達(dá)[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年
9 毛愛(ài)平;cIAP1/2調(diào)控IFN-β誘導(dǎo)表達(dá)的分子機(jī)制[D];武漢大學(xué);2011年
10 燕杰;E3泛素連接酶TRIM4和TRIM21調(diào)節(jié)細(xì)胞抗病毒天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制[D];武漢大學(xué);2012年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 許麗娜;鴨Ⅰ型干擾素基因的克隆及原核表達(dá)[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2003年
2 王品;micro-RNAs對(duì)Ⅰ型干擾素免疫效應(yīng)的調(diào)控作用與相關(guān)機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年
3 任蘇平;乙型肝炎病毒對(duì)Ⅰ型干擾素受體表達(dá)的影響[D];浙江大學(xué);2003年
4 曾慧敏;PHLPP和MDK基因作為微小殘留白血病檢測(cè)靶基因可行性研究及殘留白血病檢測(cè)體系的建立[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2008年
5 李亞南;PHLPP反義寡核苷酸介導(dǎo)的人食管鱗癌EC9706細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡影響的研究[D];鄭州大學(xué);2011年
6 張玉杰;慢性乙型肝炎患者外周血樹(shù)突狀細(xì)胞Toll樣受體3觸發(fā)后Ⅰ型干擾素表達(dá)的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2009年
7 李麗;小鼠脾臟基質(zhì)微環(huán)境對(duì)漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞的功能調(diào)控作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2007年
8 張沛;金欣口服液對(duì)呼吸道合胞病毒感染大鼠Ⅰ型干擾素表達(dá)調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2010年
9 譚婉瓏;IRF-7對(duì)草魚(yú)（Ctenopharyngodon idella）Ⅰ型干擾素轉(zhuǎn)錄的調(diào)控[D];南昌大學(xué);2012年
10 孫義錫;孕激素、microRNA及IRAK1對(duì)單核巨噬細(xì)胞Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控研究[D];浙江大學(xué);2011年
本文編號(hào)：
2585905
