【摘要】： 目的:研究規(guī)范性瞬時(shí)感受器電位亞型1(transient receptor potential, canonical subfamily member 1,TRPC1)和香草酸相關(guān)的瞬時(shí)感受器電位亞型4(transient receptor potential,vanilloid related subfamily member 4,TRPV4)在野百合堿誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓大鼠模型上對(duì)肺動(dòng)脈功能的調(diào)控作用,及其病理生理學(xué)意義。 方法:SD大鼠以2 %MCT按照60 mg/kg劑量一次性腹腔注射,建立MCT誘導(dǎo)的大鼠慢性肺動(dòng)脈高壓模型,測(cè)定以下指標(biāo):①平均右心室內(nèi)壓(mean right ventricular pressure,mRVP);②右心室收縮壓(right ventricular systolic pressure, RVSP)③體循環(huán)動(dòng)脈壓(systemic arterial pressure,SAP)④右心室重量指數(shù)(RVMI=左心室右重心量室(重LV量) +(室RV間)隔(S)×100%);⑤HE染色觀察肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)重建,分別計(jì)算直徑為50~100μm和101~150μm的肺內(nèi)小動(dòng)脈管腔面積(cross-sectional area,CA)與動(dòng)脈總面積(total area,TA)的比值,以及肺內(nèi)小動(dòng)脈管壁厚度(wall,W)與動(dòng)脈半徑(radius,R)的比值;⑥環(huán)匹阿尼酸(cyclopiazonic acid, CPA)誘導(dǎo)離體肺動(dòng)脈環(huán)(PAs)收縮效應(yīng)的時(shí)間曲線;⑦TRPV4激動(dòng)劑4α-佛波醇-12,13-二癸酸(4α-phorbol 12, 13-didecanoate,4α-PDD)誘導(dǎo)離體肺動(dòng)脈環(huán)張力的量效曲線;⑧4α-PDD誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)胞漿游離Ca2+濃度([Ca2+]i)反應(yīng)。 結(jié)果:①與正常對(duì)照組(CON組)相比,MCT組的mRVP、RVSP和RVMI均明顯增高(P0.01);②MCT組HE染色可見肺小動(dòng)脈平滑肌層明顯增厚,管腔減小。不同直徑的肺內(nèi)小動(dòng)脈管腔面積與動(dòng)脈總面積的比值,以及肺內(nèi)小動(dòng)脈管壁厚度與動(dòng)脈半徑的比值與CON組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);③MCT組,環(huán)匹阿尼酸(CPA)引起的肺動(dòng)脈環(huán)收縮效應(yīng)也顯著增強(qiáng)(P0.01),其時(shí)間曲線表現(xiàn)為MCT預(yù)處理第3d時(shí),肺動(dòng)脈環(huán)的收縮效應(yīng)即較CON組增強(qiáng)了約1.5倍(P0.01),至第5d時(shí)的收縮效應(yīng)繼續(xù)升高至CON組的5倍(P0.01),隨后維持在較高水平,至MCT組第14d時(shí)達(dá)最大值約為CON組的7倍(P0.01),第21d時(shí)仍維持約為CON組的7.5倍水平(P0.01)。④MCT組,4α-PDD可引起肺動(dòng)脈環(huán)呈劑量依賴性舒張作用(1 nmol/L~3μmol/L),且在濃度為1μmol/L和3μmol/L時(shí),舒張作用分別為-9.12%±1.58% (P0.01)和-10.08%±1.61%(P0.01)。⑤1μmol/L的4α-PDD可引起的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的Fluo-3熒光信號(hào)比值(ratio)則由CON組0.53±0.21顯著升高至MCT組的1.69±0.96(P0.05)。 結(jié)論:①M(fèi)CT預(yù)處理3w,可誘導(dǎo)SD大鼠產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓,并誘發(fā)肺血管及右心室重構(gòu)。且在肺動(dòng)脈高壓的病理情況下,不同管徑動(dòng)脈的中膜平滑肌細(xì)胞是呈均勻增生、增厚的;②在MCT預(yù)處理1w內(nèi),即顯著增強(qiáng)了TRPC1/SOCC所介導(dǎo)的血管收縮功能;③MCT預(yù)處理3w,可增強(qiáng)4α-PDD/TRPV4誘發(fā)肺動(dòng)脈環(huán)呈劑量依賴性舒張作用,但4α-PDD/TRPV4引起肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMCs)的[Ca2+]i顯著升高。 本研究為TRPC1/TRPV4做為將來治療肺動(dòng)脈高壓相關(guān)疾病的靶目標(biāo)提供病理生理學(xué)依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：2546128