【摘要】：人類正致力于對各種疾病致病基因的研究,試圖找到各種疾病的致病基因,研究其發(fā)病機理的分子機制,從而達到對疾病的預防和控制。迄今為止,已有大部分疾病的致病基因被報道,甚至在心血管疾病領域,已有超過30種疾病的致病基因通過分子克隆方式被發(fā)現。但是,危險人類生命的眾多疾病通常是復雜性疾病,例如糖尿病、冠心病等,而且,通常情況下與復雜性疾病有關的,還有許多數量性的生理、生化指標。這類疾病或者指標,通常并非由單一基因所調控,而是由多個基因所調控。因此,這種多基因調控的復雜性疾病和相關指標的研究對方,通常是以下兩種:1,由核心家系組成的人群;2,散發(fā)人群。兩種人群各具優(yōu)勢:核心家信組成的人群,更強調遺傳背景,但取樣較難;散發(fā)人群卻取樣較為簡單,通常容易獲得大樣本量。復雜性多基因疾病的現代分子醫(yī)學遺傳學方法主要也由兩種:1,連鎖分析;2,關聯分析。連鎖分析通常選用微衛(wèi)星標記,具有多種等位基因,但密度小;相對來說,關聯分析使用的是單核苷酸多態(tài)性分子標記(SNP),一個SNP只帶有兩個等位基因,但SNP密度大,能對SNP進行分型的技術手段多。 本文主要研究了冠心病的兩個主要影響因子——HDL-C和甘油三酯的數量性狀位點,用到了上文所述的兩種人群和兩種分析方法,發(fā)現了迄今為止最為顯著的影響HDL-C水平的新位點,有利于今后對影響HDL-C水平的多態(tài)和基因的發(fā)現,希望對冠心病的預防和治療,起到積極功效。 在第一部分中,本研究首先對一個388個早發(fā)冠心病核心家系(共714個個體)進行了連鎖分析,通過全基因組連鎖分析,找到了兩個同HDL-c顯著相關的數量性狀位點(QTL):7p22以及15q25,最高多點LOD值分別為3.76和6.69。之后我們使用微衛(wèi)星標記和單核苷酸多態(tài)標記對以上兩個位點進行了精細定位,結果顯示,7p22位點的最高多點LOD值降到了3.09,達不到顯著標準,因此不是一個與HDL-C顯著相關的QTL;15q25位點經過精細定位之后,被分割成了兩個相連QTLs——15q22(LOD值2.73)和15q25(LOD值5.63)。其中,15q22QTL下有LIPC基因,基因啟動子區(qū)SNP rs1800588通過QTDT計算被證明在我們的人群中與HDL-C水平顯著相關(P=0.0067),表明15q22 QTL可能是由rs1800588所導致的。15q25位點則是迄今為止被發(fā)現的最為顯著的影響HDL-C水平的QTL,這個位點的發(fā)現,也為今后對HDL-C調節(jié)機制的研究提供了新的線索。 文章第二部分,新近被報道的3個與HDL-C相關的SNPs和6個與甘油三酯相關的SNPs(rs1323432、rs2338104、rs4846914、rs16996148、rs17321515、rs17145738、rs1748195、rs12130333),亟待在其他人群中得以驗證。本研究采用1231個心肌梗塞病人和560個正常對照,對以上8個SNPs進行了基因分型,對于所得結果,運用General linear model進行統(tǒng)計學計算,以期在我們的1231心梗病人和560正常人中驗證以上SNPs。結果顯示,3個在全基因組關聯分析中與HDL-C顯著相關SNPs:rs1323432、rs2338104和rs4846914,無論是在1231心梗病人群體中,還是560正常人群中,亦或是合并人群中,均與HDL-C的水平不相關;6個在全基因組關聯分析中與HDL-C顯著相關SNPs:rs4846914、rs16996148、rs17321515、rs17145738、rs1748195、rs12130333也顯示了類似的結果,在我們的1231心梗病人群體、560正常對照群體以及合并群體中,均與甘油三酯水平不相關。之后,我們開展了這8個SNPs與心肌梗死的關聯分析,結果顯示,rs12130333有可能與心肌梗塞有關(P=0.007,OR=0.773),但仍然達不到顯著標準。
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含脂類統(tǒng)稱為血脂。其組成復雜，包括：中性脂肪（甘油三酯脂、糖脂、固醇、類固醇），，血脂與血漿中蛋白質結合，以此，血漿脂蛋白由蛋白質、磷脂、甘油三酯、膽固醇及膽固反映全身脂類代謝的狀態(tài)，血漿脂蛋白代謝異常是導致高脂化、冠心病及代謝綜合征等疾病的重要危險因子。代謝油三酯（triglyceride，TG）脂肪酸和甘油形成的脂肪分子，由3分子脂肪酸和1分子甘油甘油三酯是人體內含量最多的脂類，血漿中的甘油三酯是是源。甘油三酯可以在脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，L游離脂肪酸供肌細胞氧化或儲存于脂肪組織之中[11]。

圖 2 膽固醇結構圖Figure2 Structure of cholesterol膽固醇生物合成的原料是乙酰輔酶 A，合成途徑具體有 5 個階段[16-17]：（1）乙酰乙酰輔酶 A 與乙酰輔酶 A 生成二羥甲基戊酸；（2）從二羥甲基戊酸脫羧形成異戊二烯單位；（3）6 個異戊二烯單位縮合生成鯊烯；（4）鯊烯通過成環(huán)反應轉變成羊毛脂固醇；（5）羊毛脂固醇轉變成膽固醇。膽固醇在肝臟中的代謝主要途徑是轉化為膽汁酸，膽汁酸形成后，絕大變成膽汁酸鹽進入腸道，乳化來自食物中的脂質，幫助消化酶對脂質進。進入腸道的膽汁酸剩余部分則會在細菌作用下，轉化為糞固醇，直接19]。
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R363

【參考文獻】

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1 況少青,張宇舟,陳竺;基因組掃描——遺傳病相關基因定位的有力工具[J];中華醫(yī)學遺傳學雜志;1997年02期

本文編號：2542666