【摘要】： 自身免疫性疾病是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病,在人群中有較高的發(fā)病率。炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn's disease,CD),主要是由機(jī)體對(duì)原本處于耐受的正常菌群發(fā)生異常的免疫應(yīng)答所致的非特異性炎性腸疾病。在西方國(guó)家發(fā)病率為10萬分之4-6。在我國(guó),由于近年國(guó)人飲食結(jié)構(gòu)的改變,其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì),根據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道,近5年的病例數(shù)是上世紀(jì)90年代同期的8倍。該病主要癥狀表現(xiàn)為腹瀉、黏液膿血便和腹痛,病久可發(fā)生癌變,嚴(yán)重威脅著國(guó)人的身體健康。而針對(duì)IBD,臨床上主要以對(duì)癥治療為主,尚沒有一種行之有效的治療手段,因此迫切需要探索一種從根本上治療的方法。 Transforming Growth Factor-beta1(TGF-beta1)是一種含有112個(gè)氨氨基酸,分子量25KD的二聚體蛋白質(zhì)。在各種屬間高度保守,例如人和大鼠、小鼠有完全相同的氨基酸序列。幾乎所有細(xì)胞都有TGF-beta1的受體,其對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化的影響是非常廣泛的。對(duì)T細(xì)胞,TGF-beta1可以抑制其增殖,抑制Th1和Th2細(xì)胞的分化,抑制CTL的分化,誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的產(chǎn)生;對(duì)B細(xì)胞,TGF-beta1可以抑制B細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)IgA的類別轉(zhuǎn)換,還可以誘導(dǎo)不成熟和靜息B細(xì)胞的凋亡。對(duì)NK細(xì)胞,TGF-beta1可以抑制NK細(xì)胞分泌IFN-γ及其溶細(xì)胞的功能;對(duì)樹突狀細(xì)胞(DC)TGF-beta1抑制DC的成熟及其抗原遞呈功能;TGF-beta1還可以抑制活化的巨噬細(xì)胞(MΦs),肥大細(xì)胞及粒細(xì)胞的功能。 目前認(rèn)為DC是功能最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞(APC),不同來源及不同成熟狀態(tài)的DC能夠正向或負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫功能。DC有許多亞群,包括髓樣DC、漿細(xì)胞樣DC和朗格罕斯細(xì)胞,分別在對(duì)免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不同的作用。除了免疫活化的能力之外,不同亞群的DC在某種生理狀態(tài)下或某種外來?xiàng)l件的干預(yù)下可以發(fā)揮免疫抑制功能,誘導(dǎo)中樞及外周免疫耐受。如IL-4或Fas L基因修飾的DC可以抑制小鼠的遲發(fā)性超敏反應(yīng)(delayed-type hypersensitivity,DTH)及膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis,CIA)。 Exosomes是各種活細(xì)胞分泌的,非質(zhì)膜來源的,直徑介于50-100nm的具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的小囊泡。在體內(nèi),exosomes對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮著雙向調(diào)節(jié)的作用。腫瘤細(xì)胞來源的exosomes攜帶有腫瘤抗原,能夠?qū)⒛[瘤抗原遞呈到DC,活化其抗腫瘤免疫,消除已經(jīng)建立的小鼠腫瘤。APC來源的exosomes表達(dá)MHC-I、MHC-Ⅱ和T細(xì)胞共刺激分子,提示其具有免疫調(diào)節(jié)功能。基因修飾表達(dá)vIL-10、Fas L或IL-4的骨髓DC來源的exosomes能夠抑制小鼠的遲發(fā)型超敏反應(yīng)及膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎,過繼實(shí)驗(yàn)表明基因修飾的exosmes可以在體內(nèi)調(diào)節(jié)APC的功能并誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生,從而發(fā)揮系統(tǒng)性的免疫抑制功能。 骨髓來源未成熟DC(imDC)由于其分化不成熟,MHC及各種輔助分子表達(dá)較低,因此imDC來源的exosomes可以抑制免疫細(xì)胞的活化,誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受的產(chǎn)生�；蛐揎棻磉_(dá)TGF-beta1的imDC能夠發(fā)揮系統(tǒng)性的免疫抑制功能,促進(jìn)同種異體小鼠移植心臟的長(zhǎng)期存活。Treg在腸道的免疫平衡中發(fā)揮著重要的作用,而TGF-beta1可以誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生。當(dāng)在腸道TGF-beta1信號(hào)的缺失的情況下,小鼠表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的IBD進(jìn)展,因此TGF-beta1的信號(hào)對(duì)腸道的免疫自穩(wěn)狀態(tài)的維持將發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本課題將利用葡聚糖硫酸鈉鹽(DSS)建立IBD小鼠自身免疫病動(dòng)物模型,利用TGF-beta1基因修飾的骨髓imDC來源的exosomes(TGF-beta1-exo)腹腔注射模型小鼠,評(píng)價(jià)TGF-beta1-exo在IBD進(jìn)展過程中的保護(hù)性效果,從而探討TGF-beta1-exo是否能發(fā)揮系統(tǒng)性的免疫抑制功能,恢復(fù)腸道的免疫平衡。 第一部分 TGF-beta1基因修飾的骨髓未成熟樹突狀細(xì)胞來源的exosomes的制備鑒定及其體外功能 采用單獨(dú)的rmGM-CSF骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)方法,可以獲得具有穩(wěn)定的不成熟表型的DC,而且純度也較為理想,平均在60-70%左右。流式細(xì)胞術(shù)(FACS)鑒定培養(yǎng)7天的細(xì)胞,其表面表達(dá)小鼠DC的標(biāo)志物CD11c,低表達(dá)MHC-Ⅱ類分子和共刺激分子CD40、CD86。 為了能最高限度的提高AdTGF-beta1對(duì)大量DCs的轉(zhuǎn)染效率,我們先用CsCl密度梯度離心將腺病毒進(jìn)行純化,然后依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)以重復(fù)轉(zhuǎn)染率(MOI)等于50進(jìn)行病毒轉(zhuǎn)染,在2h的無血清轉(zhuǎn)染過程中,我們將DCs與病毒混合液置于37℃搖床上保持不停震搖,使腺病毒與DCs充分接觸,大大提高了轉(zhuǎn)染效率。在高效轉(zhuǎn)染的基礎(chǔ)上,我們對(duì)經(jīng)過基因修飾的DCs進(jìn)行了FACS分析,以明確AdTGF-beta1轉(zhuǎn)基因?qū)Cs成熟過程的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)未處理組的細(xì)胞表現(xiàn)出未成熟DCs的表型,Ad Lac Z轉(zhuǎn)染并未使這種細(xì)胞特征發(fā)生很大的變化。Ad TGF-beta1轉(zhuǎn)染后DCs表面的MHC-Ⅱ,CD80,CD86和CD40表達(dá)均受到抑制,而對(duì)CD80的抑制作用最為明顯。 研究證明IL-12是DC分泌的主要細(xì)胞因子之一,其主要作用是促使T細(xì)胞向T輔助細(xì)胞1(Th1)轉(zhuǎn)化并大量分泌IL-2和IFN-γ,從而激發(fā)強(qiáng)有力的免疫應(yīng)答。IL-12的合成分泌能力是DC主要功能指標(biāo)之一,不僅能夠提示DC的成熟狀態(tài),而且是DC擁有免疫原性還是耐受原性的指針之一。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)無處理對(duì)照組和Ad Lac Z轉(zhuǎn)染組DC在LPS刺激下能夠迅速成熟并分泌大量IL-12,而Ad TGF-beta1轉(zhuǎn)染后DC分泌的IL-12較對(duì)照為低,在LPS刺激后IL-12濃度的提升幅度較小,反映AdTGF-beta1轉(zhuǎn)染后的DC擁有了對(duì)LPS等致成熟因子的抗性。 不同處理組DC與同種小鼠脾T細(xì)胞做120h混合淋巴細(xì)胞反應(yīng),結(jié)果顯示轉(zhuǎn)對(duì)照組DC,Ad TGF-beta1轉(zhuǎn)染的DC刺激同種T細(xì)胞的能力明顯受到抑制,而Ad LacZ轉(zhuǎn)染的DC刺激同種T細(xì)胞的能力較對(duì)照組DC有輕微的提升。這與其細(xì)胞表型特征及分泌IL-12的能力是一致的。 我們實(shí)現(xiàn)了AdTGF-beta1對(duì)DC的高效感染,獲得了穩(wěn)定表達(dá)未成熟DC表型的Ad TGF-beta1基因修飾DC,并在體外證實(shí)了其對(duì)T細(xì)胞的抑制能力,顯示其具有免疫耐受性DC的特征。在此基礎(chǔ)上,我們分離純化了Ad TGF-beta1基因修飾DC上清來源的exosomes,在1*10~6的DC的上清中,前24h可以穩(wěn)定分離得到1μg的exosomes,此后隨著DC的大量凋亡,exosomes的得率相應(yīng)降低,考慮到隨時(shí)間的推移,DC會(huì)逐漸趨于成熟,我們只收集了前48h的exosomes。對(duì)exosomes的電鏡分析結(jié)果顯示,我們分離得到的exosomes主要是直徑集中在50-100nm左右的小囊泡,具有典型的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),這與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。將exosomes吸附到乳膠顆粒之后,通過FACS對(duì)其表型進(jìn)行了分析,顯示AdTGF-beta1-exo低表達(dá)MHC-Ⅱ類分子、CD80,幾乎不表達(dá)CD86與CD40,提示其可能具有免疫調(diào)節(jié)功能。同時(shí)exosomes表面還表達(dá)小鼠DC特征性的標(biāo)志CD11c,證實(shí)了其屬于DC來源。對(duì)exosomes的Westernblot(WB)結(jié)果表明,我們分離得到的exosomes表達(dá)exosomes特征性的蛋白Tsg101和Hsp70。Tsg101是內(nèi)體相關(guān)的蛋白,參與exosomes的形成,也證實(shí)了其內(nèi)體的來源,而較Ad Lac Z基因修飾DC來源的exosomes(Lac Z-exo)及未處理DC來源的exosomes(Control-exo),TGF-beta1-exo表達(dá)較低的Hsp70,而Hsp70在體內(nèi)可以將免疫耐受狀態(tài)的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為自體反應(yīng)性T細(xì)胞,進(jìn)一步提示了TGF-beta1-exo具有免疫調(diào)節(jié)功能。與Control-exo和Lac Z-exo相比,只有TGF-beta1-eXO表達(dá)TGF-beta1,說明TGF-beta1基因修飾的DC能夠以一種未知的機(jī)制將TGF-beta1攜帶到exosomes上。通過ELISA我們對(duì)TGF-beta1-exo上的TGF-beta1進(jìn)行了定量,經(jīng)反復(fù)凍融與未凍融TGF-beta1-exo上含有的TGF-beta1水平有所差別,分別是15pg和8pg/μg exosomes,說明在exosomes上同時(shí)存在著分泌型與膜型的TGF-beta1。在不同處理組exosomes對(duì)同種小鼠120h混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)影響效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)中顯示,TGF-betal-exo可以明顯抑制小鼠T細(xì)胞的增殖,而Control-exo和Lac Z-exo對(duì)T細(xì)胞亦有微弱的抑制作用TGF-beta1-exo除了對(duì)T細(xì)胞的抑制作用,我們還發(fā)現(xiàn)TGF-beta1-exo還可以抑制Con A引起的淋巴細(xì)胞的活化,進(jìn)一步證實(shí)了TGF-beta1-exo的免疫抑制功能。 綜上所述,我們成功的分離純化了Ad TGF-beta1基因修飾DC來源的exosomes,并通過電鏡,FACS及WB對(duì)其形態(tài),蛋白表達(dá)進(jìn)行了鑒定,并在體外證實(shí)了其對(duì)T細(xì)胞的抑制效果,這為下一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。 第二部分 TGF-beta1基因修飾的骨髓未成熟樹突狀細(xì)胞來源的exosomos對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠炎癥性腸病的保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制 為了進(jìn)一步檢驗(yàn)TGF-beta1-exo的免疫抑制功能,明確在體內(nèi)環(huán)境下TGF-beta1-exo是否能同樣的發(fā)揮免疫抑制的功能,我們將TGF-beta1-exo經(jīng)腹腔注射小鼠,通過觀察小鼠體重的改變情況,大便性狀,便血情況,以及腸道組織的病理切片分析,判斷TGF-beta1-exo是否能夠延緩DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD的進(jìn)展過程,并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了探討。 我們通過讓C57BL/6小鼠連續(xù)自由飲用濃度為1.5%的DSS 9天,來誘導(dǎo)小鼠IBD的發(fā)病。并在小鼠飲用DSS前兩天,經(jīng)腹腔分別注射10μg/只的Control-exo、Lac Z-exo和TGF-beta1-exo,并于飲用DSS后第3天,第5天經(jīng)腹腔再追加注射10μg/只的各組exosomes。同時(shí)設(shè)正常飲水的對(duì)照組及未經(jīng)任何處理單純飲用DSS組。除經(jīng)TGF-beta1-CXO處理的小鼠,其它各組小鼠在飲用DSS 5天后體重呈進(jìn)行性下降,至第9天,DSS組、Control-exo組及Lac Z-exo組小鼠的體重分別下降了16%、15%、15%。而TGF-beta1-exo組小鼠的體重在第6天才開始下降,并且下降的程度相對(duì)緩慢,至第9天,體重僅下降了5%。除此之外,聯(lián)合了體重改變,大便性狀,便血情況,對(duì)小鼠IBD進(jìn)展情況進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)的每天疾病活躍指數(shù)(daily diseaseactivity index,DAI)的評(píng)分結(jié)果亦顯示了TGF-beta1-exo能較大程度的延緩DSS誘導(dǎo)的小鼠的IBD的進(jìn)展速度。而第7天的各組小鼠便隱血測(cè)試結(jié)果顯示,TGF-beta1-exo組小鼠雖然也出現(xiàn)了較為明顯的大便隱血,但與其它各組相比,在便血程度上明顯要輕一些。最后,各組小鼠結(jié)腸病理切片結(jié)果進(jìn)一步提示了TGF-beta1-exo在小鼠IBD進(jìn)展過程中的保護(hù)作用。在TGF-beta1-exo組小鼠結(jié)腸組織的切片中除了可見到粘膜和粘膜下層輕到中等程度的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),腸粘膜腺體結(jié)構(gòu)還比較完整。而其它各組小鼠在粘膜層,粘膜下層均可見到重度的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),并可見到彌散至肌層的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),局部還可見到粘膜結(jié)構(gòu)的破壞,正常腺體結(jié)構(gòu)的消失。 為了探討TGF-beta1-exo延緩DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD進(jìn)展過程的相關(guān)機(jī)制,分析TGF-beta1-exo是否能夠誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生,從而在一定程度上恢復(fù)腸道的免疫平衡,我們分離了各組小鼠脾臟及結(jié)腸系膜淋巴結(jié)來源的淋巴細(xì)胞,分析Foxp3~+ Treg的改變情況。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn),與其它組小鼠相比,TGF-beta1-exo組小鼠脾臟Foxp3~+Treg并未發(fā)生明顯的改變,而在炎癥局部結(jié)腸系膜來源的淋巴細(xì)胞中,可以觀察到Foxp3~+ Treg的明顯上調(diào)。為進(jìn)一步分析這種差別產(chǎn)生的原因,我們用羧基熒光素二醋酸鹽琥珀酰亞胺酯(5,6-carboxyfluorescein diacetate succimidyl ester,CFSE)對(duì)exosomes進(jìn)行標(biāo)記,然后將標(biāo)記的exosomes與IBD或正常小鼠小鼠脾臟及結(jié)腸系膜淋巴結(jié)來源的淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)后,觀察不同來源淋巴細(xì)胞對(duì)exosomes的內(nèi)化情況。我們發(fā)現(xiàn),與正常小鼠結(jié)腸系膜來源的淋巴細(xì)胞相比,IBD小鼠結(jié)腸系膜來源的淋巴細(xì)胞能夠內(nèi)化更多的exosomes,而這種差異在IBD小鼠與正常小鼠的脾臟淋巴細(xì)胞中并不能觀察到。 綜合以上結(jié)果可以看出,TGF-beta1-exo能夠明顯延緩DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD的進(jìn)展速度,而不像它們?cè)隗w外MLR中觀察到的輕微的抑制作用,Contro-exo和LacZ-exo對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD的進(jìn)展并未顯示出任何保護(hù)性作用。與其它組exosomes相比,經(jīng)TGF-beta1-exo處理之后的小鼠,在炎癥局部來源的淋巴細(xì)胞中,可以觀察到Foxp3~+Treg的明顯上調(diào),這可能是TGF-beta1-exo能夠明顯延緩DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD的進(jìn)展速度的機(jī)制之一。而能在炎癥局部淋巴細(xì)胞觀察到Foxp3~+Treg的上調(diào)而不是脾臟淋巴細(xì)胞,原因之一,很有可能是因?yàn)檠装Y局部的淋巴細(xì)胞能夠富集更多的TGF-beta1-exo而造成局部的高濃度TGF-betal。
【圖文】：

轉(zhuǎn)AdTGF一betal后DC對(duì)LPS的抵抗作用Fig.3TGF一befalgenemodi五e(cuò)dBMDCscanresistthema加rationeffectofLPS.

形態(tài)學(xué)觀察和節(jié)幾stemblot分析，如圖5所示。在超微結(jié)構(gòu)水平，我們利用透電鏡技術(shù)觀察了cxosomes的結(jié)構(gòu)。如圖SA所示，我們得到的cxosomes為直介于50一100nm，具有典型脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的小囊泡，符合exosomes的形態(tài)特征。對(duì)exosomes的W七stemblot分析結(jié)果顯示，我們分離得到的各組DC來的exosomes均表達(dá)exosomes的標(biāo)志蛋白H印70以及Tsg101。其中Tsg101是體相關(guān)的蛋白，參與exosomes的形成。而Hsp70是熱休克蛋白家族的一個(gè)成，在體內(nèi)，其可以將處于免疫耐受狀態(tài)下的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為自體反應(yīng)性T細(xì)胞。們的結(jié)果顯示，，與Control一exo以及uez一exo比，TGF一betal一exo表達(dá)較低的sP70，這也提示了TGF一betal一exo具有免疫調(diào)節(jié)功能。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)只有轉(zhuǎn)染了TGF一betal的DC來源的cxosomes含有TGF一betal，說明TGF一betal基因修飾DC能將其分泌的TGF一betal以一種未知的機(jī)制轉(zhuǎn)移到exosomcs上。OXg。尸利口e祠·U-巴l
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R392;R574

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2542074