【摘要】：CD40是I型跨膜蛋白，屬與腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員。它表達(dá)于許多類型的細(xì)胞表面，包括免疫細(xì)胞（如B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞），造血細(xì)胞，血管細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞以及一系列腫瘤細(xì)胞。CD40與配體CD40L相互作用是特異性免疫應(yīng)答及其調(diào)節(jié)過程中主要的協(xié)同刺激信號(hào)。近來一些體內(nèi)研究表明，采用CD40單抗可以繞開Th細(xì)胞激活CD40通道，引發(fā)細(xì)胞毒性作用殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，CD40可以作為一個(gè)治療腫瘤的靶位點(diǎn)，CD40激動(dòng)劑能夠克服腫瘤抗原特異的T細(xì)胞耐受，激活抗原提呈細(xì)胞，產(chǎn)生腫瘤抗原特異性的免疫反應(yīng)，達(dá)到治療腫瘤的效果。 本課題采取不同于單抗的思路，研究CD40L的多肽類似物以達(dá)到模擬或干擾CD40-CD40L通路的目的。我們首先構(gòu)建了多肽數(shù)據(jù)庫，然后采用計(jì)算機(jī)模擬篩選技術(shù)進(jìn)行CD40蛋白多肽配體的篩選。從計(jì)算機(jī)篩選結(jié)果中，選擇六條結(jié)合能量最優(yōu)的六肽，通過一系列結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證多肽配體與CD40的實(shí)際結(jié)合能力。SPR體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明六肽N9能特異地與CD40蛋白結(jié)合。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，N9多肽-脂質(zhì)體復(fù)合物能夠結(jié)合高表達(dá)CD40蛋白的B細(xì)胞。將N9序列突變后，沒有觀察到結(jié)合信號(hào)，說明該多肽配體具有序列特異性。最后我們還研究了N9與CD40結(jié)合后能否啟動(dòng)下游的信號(hào)通路，，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。N9脂質(zhì)體與樹突狀細(xì)胞共培養(yǎng)48小時(shí)后，檢測(cè)到共刺激分子CD80、CD86表達(dá)上調(diào)，表明N9能夠激活CD40通路，刺激DC細(xì)胞的成熟。 本文研究并實(shí)現(xiàn)了蛋白多肽配體的計(jì)算機(jī)虛擬篩選平臺(tái)。應(yīng)用該平臺(tái)篩選出CD40蛋白的多肽配體在體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)中能夠模擬CD40L產(chǎn)生結(jié)合信號(hào)，并且能夠激活CD40通路產(chǎn)生一定的免疫效應(yīng)。該研究得到的多肽配體可以進(jìn)一步用來選擇性干擾或激活CD40通路，為治療免疫疾病或腫瘤提供一種新的思路。
【圖文】：

CD40信號(hào)通路[4]

圖 1-2 CD40 激活的多重抗腫瘤機(jī)制[6]Fig.1-2 The multiple anti-tumour properties of CD40 stimulation已有一些針對(duì) CD40 通路的抗癌藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床 1 期研究（
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R392.1

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本文編號(hào)：2532517