【摘要】：目的： 遺傳因素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)及狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，但目前其遺傳學(xué)改變與疾病狀態(tài)之間的具體關(guān)系仍未闡明。為明確單個(gè)基因突變對(duì)疾病產(chǎn)生的作用及影響，我們研究了Faslpr小鼠及Fas+小鼠——兩種遺傳背景相同，但Fas基因型不同的SLE模型小鼠。通過對(duì)小鼠活體及離體器官的成像，研究基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、趨化因子受體4(CXCR4)、白介素11(IL-11)等分子標(biāo)記物在SLE模型小鼠體內(nèi)的表達(dá)及分布，并結(jié)合腎臟病理及相關(guān)尿液、血清學(xué)改變，進(jìn)一步從分子水平探討單個(gè)基因突變對(duì)SLE乃至LN的影響及作用機(jī)制，為今后SLE、LN的早期診斷及分子化靶向治療提供新的思路。 方法： (1)SPF級(jí)MRL/MpJ-Faslpr/J小鼠及其親本對(duì)照MRL/MpJ小鼠(雌性，2-4月齡，體重18-30g，購自The Jackson Laboratory，Bar Harbor, ME)各10只； (2)MRL/MpJ-Faslpr/J小鼠為實(shí)驗(yàn)組(A組)，其親本對(duì)照MRL/MpJ小鼠為對(duì)照組(B組)，按月齡大小分別設(shè)置為2(n=3)、3(n=3)、4(n=4)月齡組； (3)小動(dòng)物多模式活體成像顯示MMPs、CXCR4、IL-11在兩組不同品系SLE模型小鼠體內(nèi)的表達(dá)及分布情況；酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)不同月齡小鼠血清中MMP-2、MMP-9、抗ds-DNA抗體、補(bǔ)體C3的表達(dá)水平以及尿白蛋白、尿肌酐的表達(dá)水平；HE染色評(píng)價(jià)腎臟病理改變情況；免疫組織化學(xué)EnVision法觀察MMP-2、MMP-9、CXCR4在小鼠腎臟中的表達(dá)情況。 結(jié)果： (1)活體成像及離體器官成像結(jié)果顯示，MMP信號(hào)主要來自于Faslpr小鼠的腎臟組織，且信號(hào)強(qiáng)度顯著高于Fas+小鼠(P0.01)；IL-11在Faslpr小鼠肺組織的信號(hào)強(qiáng)度顯著高于Fas+小鼠(P0.01)；IL-11在Faslpr小鼠膝關(guān)節(jié)中的信號(hào)強(qiáng)度顯著低于Fas+小鼠(P0.05)；CXCR4在Fas+小鼠肝臟中的信號(hào)強(qiáng)度顯著高于Faslpr小鼠(P0.01)； (2) Faslpr小鼠血清抗ds-DNA抗體水平顯著高于Fas+小鼠(P0.01)；Faslpr小鼠及Fas+小鼠在2月齡時(shí)均表現(xiàn)出較高水平的血清補(bǔ)體C3，而4月齡時(shí)C3水平均顯著降低(FaslprP=0.0136; Fas+P=0.0218)；兩組小鼠在2月齡至4月齡時(shí)尿白蛋白、尿肌酐水平均顯著升高(Alb FaslprP=0.0279, Fas+P=0.0309; UCr FaslprP=0.0001, Fas+P=0.0043)，且Faslpr小鼠尿蛋白升高的水平較Fas+小鼠更為顯著；Faslpr小鼠尿蛋白/尿肌酐比值(albumin creatinine ration, ACR)較Fas+小鼠相比，隨年齡增加表現(xiàn)出顯著的升高(FaslprP=0.0395; Fas+P=0.0307)； (3)Faslpr小鼠2月齡血清MMP-2的水平顯著高于Fas+小鼠(P0.05)，兩組小鼠血清MMP-2水平均隨月齡的增加而升高(P0.01)，F(xiàn)aslpr小鼠血清MMP-9的表達(dá)水平隨年齡的增加而顯著升高(P0.01)；免疫組織化學(xué)結(jié)果示，F(xiàn)aslpr小鼠及Fas+小鼠腎臟組織中均可檢測(cè)到MMP-2、MMP-9、CXCR4蛋白的表達(dá)，F(xiàn)aslpr小鼠腎臟組織中MMP-9蛋白的表達(dá)水平隨疾病進(jìn)展逐漸升高。 結(jié)論： (1)遺傳背景相同，但Fas基因型不同的兩組SLE模型小鼠中，F(xiàn)aslpr小鼠體內(nèi)MMP、IL-11分別在其腎臟、肺組織中存在高信號(hào)，F(xiàn)as+小鼠則表現(xiàn)出IL-11、CXCR4高信號(hào)分別在其關(guān)節(jié)、肝臟組織中，提示Faslpr趨向于引起內(nèi)在器官(如腎臟、肺組織)的損害，而Fas+基因則更趨向于引起關(guān)節(jié)的損害，展示了炎癥性疾病的不同模式，并證實(shí)了單個(gè)基因突變?cè)赟LE疾病過程中的作用、疾病的復(fù)雜性及個(gè)體化分子靶向療法的必要性； (2)Faslpr小鼠及Fas+小鼠在2月齡時(shí)均表現(xiàn)出較高水平的血清補(bǔ)體C3，而4月齡時(shí)C3水平均顯著降低；兩組小鼠在2月齡至4月齡時(shí)尿白蛋白、尿肌酐水平均顯著升高，且Faslpr小鼠尿蛋白升高的水平較Fas+小鼠更為顯著；Faslpr小鼠ACR較Fas+小鼠相比，隨年齡增加表現(xiàn)出顯著的升高；腎臟病理顯示4月齡Faslpr小鼠出現(xiàn)腎組織內(nèi)大量新月體形成等嚴(yán)重腎臟損害，而Fas+小鼠則僅表現(xiàn)為輕度的系膜細(xì)胞及基質(zhì)的增生；提示上述兩組小鼠SLE起病的時(shí)間較為接近，且Faslpr小鼠較Fas+小鼠存在更為嚴(yán)重的腎臟損害，進(jìn)一步說明了單個(gè)基因的突變?cè)赟LE及其所致的腎臟損害過程中發(fā)揮的重要作用； (3)Faslpr小鼠和Fas+小鼠均表現(xiàn)出隨著年齡的增加，血清MMP-2水平逐漸降低，血清MMP-9水平逐漸升高，，提示MMP-2及MMP-9參與了SLE的疾病過程，可作為疾病診斷的特異性標(biāo)志物，并為將來的多靶點(diǎn)聯(lián)合療法提供了新的依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R593.24;R-332

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2408781