【摘要】：背景：急性腎功能衰竭主要表現(xiàn)為急性腎功能的改變,其主要原因之一為急性腎小管損傷,是臨床常見的疾病之一,總體死亡率高,目前以支持或替代治療為主。紅細胞生成素(Erythropoietin, EPO)通過結(jié)合紅系組細胞表面的EPO受體(EPOR),促使紅細胞存活、增殖和分化。近年來發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞、心肌細胞和腎小管上皮細胞表面均具有EPOR。研究發(fā)現(xiàn)EPO對腦缺血和心肌梗塞均具有一定的治療作用。近年來EPO在腎臟缺血再灌注中的研究也越來越多。EPO的保護機制可能是激活JAK2下游抗凋亡途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)是組織細胞在亞細胞層面應(yīng)對外界刺激的常見反應(yīng),主要通過未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response,UPR)起始PERK、ATF6和IRE1信號途徑,UPR可能具有兩面性,早期起細胞保護作用,晚期則通過CHOP、JNK及Caspase12等促進細胞凋亡。 目的：探討EPO對缺血再灌注急性腎損傷的保護作用及EPO對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和全身炎癥因子的影響 方法：將104只300-350g雄性SD大鼠隨機分組,根據(jù)干預(yù)情況分為假手術(shù)+生理鹽水組(Sham+NS,n=20)、假手術(shù)+給藥組Sham+EPO,n=20)、缺血再灌注+生理鹽水組(IR+NS,n=32)及缺血再灌注+給藥組(IR+EPO,n=32)、同時根據(jù)再灌注時間分為再灌注1、3、6和24小時組。其中假手術(shù)組在每個再灌注時間點為5只大鼠,缺血再灌注組在每個灌注時間為8只大鼠。在手術(shù)前2小時根據(jù)分組給予EPO或NS。真手術(shù)組,夾閉雙側(cè)腎蒂缺血90分鐘后行再灌注。各組分別于再灌注1、2、6及24小時后,留取下腔靜脈血及腎臟組織標(biāo)本并處死動物。檢驗科協(xié)助靜脈血檢測血清肌酐和尿素氮。右腎組織行HE病理檢測、免疫組化測定CHOP,以及ELISA測定血清MCP-1、IL-1β、IL-6和TNF-α水平。 結(jié)果：(1)與Sham+NS組比較,IR+NS組大鼠SCr及BUN水平于再灌注1小時即有顯著上升(P0.001),并且隨著再灌注時間的延長逐漸升高。(2)在缺血再灌注損傷組的各個時間點(1、3、6和24小時)中,EPO干預(yù)后的SCr、BUN、 CHOP以及全身炎癥因子MCP-1、IL-1β、 IL-6和TNF-α相較生理鹽水對照組均有下降趨勢。與IR+NS組比較,IR+EPO組的SCr、CHOP于再灌注3小時、24小時具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),BUN、MCP-1、IL-1β、IL-6于再灌注24小時具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(3)CHOP在再灌注1小時組中,缺血再灌注組與假手術(shù)組無明顯的差異；在再灌注3、6和24小時組中,IR+NS組與Sham+NS組間具有顯著性差異(P0.05) 結(jié)論：(1)缺血再灌注損傷對大鼠腎組織及腎功能造成顯著損害。(2)EPO預(yù)處理后,損傷組SCr、BUN及全身炎癥因子MCP-1、IL-1β、IL-6和TNF-a均出現(xiàn)下降趨勢。(3)急性缺血再灌注可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,EPO下調(diào)了ERS標(biāo)志蛋白CHOP的水平。EPO的腎臟保護作用可能同抑制ERS有關(guān),此需要進一步研究。
[Abstract]:Background: acute renal failure (ARF) is characterized by acute renal function change, one of the main causes is acute renal tubular injury (ART), which is one of the common clinical diseases with high overall mortality. At present, support or replacement therapy is the main cause. Erythropoietin (Erythropoietin, EPO) promotes erythrocyte survival, proliferation and differentiation by binding EPO receptor (EPOR), on erythroid cell surface. In recent years, EPOR. has been found on the surface of nerve cells, cardiomyocytes and renal tubular epithelial cells. It is found that EPO has some therapeutic effects on cerebral ischemia and myocardial infarction. In recent years, more and more studies on the role of EPO in renal ischemia-reperfusion have been carried out. The protective mechanism of EPO may be the activation of JAK2 downstream anti-apoptosis pathway. Endoplasmic reticulum stress (Endoplasmic reticulum stress,ERS) is a common response of tissue cells to external stimuli at the subcellular level. The initiation of PERK,ATF6 and IRE1 signaling pathway mainly through unfolded protein response (Unfolded protein response,UPR) may have two sides and play an early role in cell protection. In the late stage, apoptosis was promoted by CHOP,JNK and Caspase12. Objective: to investigate the protective effect of EPO on acute renal injury induced by ischemia and reperfusion and the effect of EPO on endoplasmic reticulum stress and systemic inflammatory factors. Methods: 104 male SD rats with 300-350 g were randomly divided into three groups. According to the intervention conditions, they were divided into three groups: sham operation saline group (Sham NS,n=20), sham operation administration group (Sham EPO,n=20), ischemia reperfusion saline group (IR NS,n=32) and ischemia-reperfusion administration group (IR EPO,n=32). There were 5 rats in sham operation group and 8 rats in ischemia reperfusion group at each reperfusion time point. EPO or NS. were given in groups 2 hours before surgery. In the true operation group, bilateral renal pedicles were subjected to reperfusion after 90 minutes of ischemia. The blood and kidney tissues of inferior vena cava were collected and killed after reperfusion for 6 and 24 hours. The laboratory assists in the detection of serum creatinine and urea nitrogen in venous blood. HE was performed in the right kidney, CHOP, was detected by immunohistochemistry, and serum MCP-1,IL-1 尾 -IL-6 and TNF- 偽 were measured by ELISA. Results: (1) compared with Sham NS group, the levels of SCr and BUN in IR NS group increased significantly at 1 hour after reperfusion (P0. 001), and gradually increased with the prolongation of reperfusion time. The levels of SCr,BUN, CHOP, MCP-1,IL-1 尾, IL-6 and TNF- 偽 were decreased compared with those of normal saline control group. Compared with IR NS group, the SCr,CHOP of IR EPO group had statistical significance at 3 hours and 24 hours after reperfusion (P0.05). (P0.05) there was no significant difference between ischemia reperfusion group and sham operation group in CHOP at 24 hours after reperfusion (P0.05). (3). There was significant difference between IR NS group and Sham NS group in 3h and 24h reperfusion group (P0.05) conclusion: (1) Ischemia-reperfusion injury caused significant damage to renal tissue and renal function in rats. (2) after EPO preconditioning, there was significant damage to renal tissue and renal function in rats. (3) acute ischemia-reperfusion could induce endoplasmic reticulum stress to down-regulate the level of ERS marker CHOP. The renal protective effect of EPO may be related to the inhibition of ERS, which needs further study.
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R-332;R692.5

【共引文獻】

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