本文選題：高遷移率族蛋白1 + 致炎細(xì)胞因子　； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2009年博士論文

【摘要】： 高遷移率族蛋白1 (high mobility group box protein 1 ,HMGB1)是高遷移率族蛋白中的一種,因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中遷移率快而得名。HMGB1的基因同源性很高,人和鼠的同源性在99%以上。最初發(fā)現(xiàn)HMGB1是一種非組蛋白核蛋白,在核內(nèi)能夠識(shí)別和結(jié)合DNA,參與DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、修復(fù)以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等。后續(xù)的研究認(rèn)為,HMGB1是一種具有雙功能的警報(bào)素(alarmin),在細(xì)胞外具有細(xì)胞因子功能,可以啟動(dòng)天然和獲得性免疫過程,并參與了敗血癥、感染和自身免疫等急慢性炎癥過程。 人HMGB1蛋白由215個(gè)氨基酸組成,包含兩個(gè)結(jié)合DNA的功能結(jié)構(gòu)域:A Box和B Box,以及一個(gè)富含酸性氨基酸的帶負(fù)電的C末端。HMGB1的A Box和B Box可以非序列特異地結(jié)合于雙螺旋DNA的小溝,可以使彎曲或扭結(jié)的DNA暫時(shí)線性化以利于其他酶或蛋白的結(jié)合,而C末端酸性氨基酸可以調(diào)節(jié)HMGB1同DNA的結(jié)合。近來利用體外間接ELISA檢測HMGB1和DNA或其他分子的相互作用,發(fā)現(xiàn)HMGB1可以特異結(jié)合某些CpG ODN,并且可以結(jié)合IL-1β和LPS等。目前研究表明HMGB1的可能受體有3個(gè):高度糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products,RAGE),Toll樣受體2(Toll-like receptor 2, TLR2)和TLR4。RAGE屬于免疫球蛋白超家族成員,表達(dá)于多種細(xì)胞表面,其配體有多個(gè),其和HMGB1有較高的親和力,HMGB1和RAGE結(jié)合后可以激活下游信號(hào)分子像MEK、MAPK和NF-κB等。 1999年Wang等報(bào)道HMGB1是一種重要的晚期炎癥介質(zhì)參與了膿毒癥的病理生理過程,介導(dǎo)了內(nèi)毒素的致死效應(yīng),HMGB1在胞外作為一個(gè)細(xì)胞因子的作用逐漸被人們所重視。HMGB1可以激活單核/巨噬細(xì)胞,釋放細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-1β和IL-6等,釋放的細(xì)胞因子又可進(jìn)一步激活單核/巨噬細(xì)胞,形成正反饋反應(yīng)。HMGB1其胞外功能依賴B Box結(jié)構(gòu)域,而單獨(dú)的A Box肽段則可以抑制HMGB1或B Box肽段的作用。后續(xù)的研究表明HMGB1不僅參與了像膿毒癥、急性肺損傷等急性炎癥過程,而且參與了像類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumtoid arthritis, RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)等自身免疫性炎癥過程。在炎癥反應(yīng)中,HMGB1可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮,進(jìn)而滲出到炎癥部位發(fā)揮抗炎作用,并且發(fā)現(xiàn)這種作用依賴于RAGE和β2整合素Mac-1。 但是近來一些研究卻得出不同的結(jié)論:HMGB1本身沒有或只有很弱的細(xì)胞因子特性,體外并不能直接激活免疫細(xì)胞,而只是作為輔助因子參與各種免疫反應(yīng)過程,以往實(shí)驗(yàn)認(rèn)為其具有致炎細(xì)胞因子特性可能是因?yàn)檠芯克肏MGB1蛋白內(nèi)含有內(nèi)毒素、ODN CpG、細(xì)胞因子(IL-1β)或者其他細(xì)菌組分引起。如Jane Tian等發(fā)現(xiàn)大腸桿菌來源的重組HMGB1可以刺激靶細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子,而從小牛胸腺中提取的HMGB1蛋白幾乎不刺激產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子,并且HMGB1中加入benzonase(一種RNA/DNA核酸內(nèi)切酶)后其刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子分泌的能力大大減弱,從而推測HMGB1具有的炎性刺激作用可能跟其在純化過程中結(jié)合的細(xì)菌的RNA/DNA有關(guān),后續(xù)的研究證實(shí)HMGB1作為輔助因子參與CpG DNA結(jié)合TLR9引發(fā)的免疫反應(yīng)。外源性的HMGB1可以增強(qiáng)CpG ODN作用TLR9后細(xì)胞因子的分泌,并且這一作用依賴于RAGE,熒光共聚焦顯示HMGB1-RAGE相互作用促進(jìn)CpG ODN進(jìn)入早期內(nèi)體同TLR9結(jié)合從而激活MyD88通路。Ivanov S等得到相似的結(jié)果,hmgb1-/-的巨噬/樹突狀細(xì)胞在接受CpG DNA刺激后,TLR9從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體進(jìn)入早期內(nèi)體的高峰出現(xiàn)在加入CpG DNA后30分鐘,而野生型巨噬細(xì)胞其高峰出現(xiàn)在5~15分鐘,盡管兩者內(nèi)吞B類CpG DNA的速度相同,提示HMGB1促進(jìn)TLR9進(jìn)入早期內(nèi)體同CpG DNA結(jié)合,增強(qiáng)CpG DNA刺激靶細(xì)胞細(xì)胞因子分泌水平。最近Sha Y等發(fā)現(xiàn)利用真核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)重組獲得的HMGB1幾乎沒有免疫活性,但表達(dá)系統(tǒng)中加入IL-1β后純化的HMGB1有較強(qiáng)的激活巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和MIP-2功能,后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)HMGB1結(jié)合IL-1β形成復(fù)合物可以有效激活巨噬細(xì)胞。Apetoh L等在腫瘤放化療后產(chǎn)生的抗腫瘤免疫反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn),死亡的腫瘤細(xì)胞被抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC)吞噬后,腫瘤抗原被加工遞呈從而引起特異的抗腫瘤免疫反應(yīng)依賴于腫瘤細(xì)胞來源HMGB1和APC來源的TLR4。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),HMGB1和位于APC細(xì)胞表面的TLR4結(jié)合抑制吞噬體和溶酶體結(jié)合,避免腫瘤抗原降解,使得腫瘤抗原被有效遞呈。 關(guān)于HMGB1的胞外活性不同時(shí)期、實(shí)驗(yàn)室得出不同的結(jié)論,由于大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中使用的HMGB1大部分為原核表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的重組蛋白,在蛋白分離、純化過程中可能殘留各種原核細(xì)菌的組分,造成HMGB1胞外活性的不同,而其中最容易含有的就是內(nèi)毒素。盡管大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中使用的HMGB1重組蛋白經(jīng)過除內(nèi)毒素處理,但內(nèi)毒素檢測一般還殘留約4EU/μg左右;如此低濃度的內(nèi)毒素一般不能激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子,因而被認(rèn)為主要是HMGB1蛋白的直接作用。大量文獻(xiàn)報(bào)道表明HMGB1激活巨噬細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞是HMGB1參與像內(nèi)毒素血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病炎癥反應(yīng)的主要方式。上世紀(jì)90年代初,就有研究發(fā)現(xiàn)在約40%青少年RA患者血清中可以檢測出抗HMGB1或2的抗體,到2002年研究發(fā)現(xiàn)在RA患者的血清和關(guān)節(jié)液內(nèi)有異常增高的HMGB1,并在實(shí)驗(yàn)性RA大鼠模型中得到證實(shí)。2003年P(guān)ullerits R等在小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)注入重組HMGB1蛋白成功誘發(fā)小鼠關(guān)節(jié)炎模型,而對(duì)IL-1基因敲除的小鼠沒有作用,研究發(fā)現(xiàn)HMGB1通過激活靶細(xì)胞NF-κB促使其分泌大量的IL-1β在小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起重要作用。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性給予可溶性RAGE可以顯著降低HMGB1誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎,從而證實(shí)了HMGB1可能通過RAGE激活靶細(xì)胞誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎。給予HMGB1中和抗體或可以抑制HMGB1功能的A Box肽都可以顯著降低病損部位的IL-1β表達(dá)和關(guān)節(jié)軟骨損傷,減輕膠原誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎,證實(shí)HMGB1可能成為RA治療新的靶位。一些研究表明有些抗風(fēng)濕藥就可能是通過抑制HMGB1的釋放發(fā)揮治療作用的,如硫代蘋果酸金鈉。金制劑屬于慢作用抗風(fēng)濕藥物,研究發(fā)現(xiàn)硫代蘋果酸金鈉劑量依賴地抑制LPS刺激巨噬細(xì)胞引起的HMGB1分泌,可能是金制劑治療RA的一個(gè)分子基礎(chǔ)。 為了進(jìn)一步闡明HMGB1在RA疾病發(fā)生中的作用及其作用的主要細(xì)胞信號(hào)通路,以及阻斷HMGB1或下游關(guān)鍵分子治療RA的可行性,我們首先設(shè)計(jì)體外實(shí)驗(yàn)研究HMGB1激活巨噬細(xì)胞的分子機(jī)制,卻意外發(fā)現(xiàn)不同批次的重組HMGB1激活巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子的能力差異巨大,為了探討HMGB1胞外活性差異的本質(zhì)以及HMGB1激活巨噬細(xì)胞的分子機(jī)制,本研究通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)探討HMGB1激活巨噬細(xì)胞的實(shí)質(zhì)和通路來闡明HMGB1參與炎癥免疫反應(yīng)的方式,加深我們對(duì)于HMGB1本質(zhì)的認(rèn)識(shí)和為疾病的治療提供理論支持。本研究分為三個(gè)部分: 第一部分:考慮到HMGB1胞外活性差異較大,并且由于大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中使用的HMGB1是原核表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的重組蛋白,在蛋白分離、純化過程中可能殘留各種原核細(xì)菌的組分,造成HMGB1胞外活性的不同,而其中最不容易清除的就是內(nèi)毒素。我們利用小鼠腹腔巨噬細(xì)胞作為工具細(xì)胞,檢測不同來源HMGB1激活巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子的活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同批次HMGB1蛋白激活巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子的活性差異很大,并且同其含有的內(nèi)毒素含量正相關(guān)。不含內(nèi)毒素的HMGB1體外幾乎沒有致炎活性,單獨(dú)不能激活巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子;而內(nèi)毒素含量超過3000EU/mg( Lot 077K4002)的HMGB1蛋白則可以激活巨噬細(xì)胞分泌大量的TNF-α,Real-time RT-PCR檢測也顯示致炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α等mRNA表達(dá)顯著上調(diào)。提示HMGB1本身胞外致炎活性很弱,激活巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子的能力依賴于其結(jié)合的內(nèi)毒素。 第二部分:盡管第一部分的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Lot 077K4002的HMGB1蛋白內(nèi)毒素含量超過3000EU/mg(小于6000EU/mg),但不能完全解釋巨噬細(xì)胞分泌的大量TNF-α,因?yàn)?μg/ml Lot 077K4002的HMGB1含有的內(nèi)毒素水平在3-6EU/μg左右,這么低濃度的內(nèi)毒素不能充分激活巨噬細(xì)胞分泌大量致炎細(xì)胞因子。因此我們推斷HMGB1可以增強(qiáng)內(nèi)毒素的活性,HMGB1和內(nèi)毒素可以協(xié)同刺激巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子。為了證實(shí)我們的假設(shè),體外利用小鼠巨噬細(xì)胞模型,加入0.1μg/ml HMGB1和或0.1ng/ml LPS后培養(yǎng)一段時(shí)間,檢測上清中細(xì)胞因子(IL-6和TNF-α)濃度和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子mRNA(IL-1、IL-6、TNF-α和Cxcl2)表達(dá)水平,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HMGB1和LPS之間確實(shí)存在協(xié)同作用;體內(nèi)采用小鼠膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射5μg/ml HMGB1和或2ng/ml LPS誘發(fā)小鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)后7天,注射HMGB1+LPS組關(guān)節(jié)滑膜炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著高于HMGB1或LPS單獨(dú)作用組,體內(nèi)證實(shí)在介導(dǎo)小鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎的過程中HMGB1和LPS之間存在協(xié)同作用。 第三部分:為了闡明HMGB1和LPS協(xié)同作用的分子機(jī)制,首先我們利用受體阻斷性抗體(Anti-TLR2和Anti-TLR4)和競爭性融合蛋白(RAGE-Fc)阻斷HMGB1目前已知的3個(gè)受體來研究HMGB1作用的可能途徑,結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻斷TLR2受體不影響LPS和或HMGB1激活巨噬細(xì)胞,而阻斷LPS受體TLR4后,巨噬細(xì)胞不被激活,上清中檢測不出IL-6和TNF-α,Real-time RT-PCR檢測也顯示mRNA水平?jīng)]有顯著增高。采用競爭性融合蛋白(RAGE-Fc)阻斷RAGE后,HMGB1和LPS協(xié)調(diào)刺激巨噬細(xì)胞的效應(yīng)減弱了,表現(xiàn)為上清中IL-6和TNF-α濃度較未阻斷組明顯下降,Real-time RT-PCR檢測也顯示mRNA水平較未阻斷組明顯下調(diào)。因?yàn)長PS通過TLR4激活巨噬細(xì)胞,TLR4可能同時(shí)接受HMGB1和LPS作用,因此HMGB1可能通過TLR4或RAGE參與與LPS的協(xié)同作用。LPS和IL-1β作用不同受體(TLR4和IL-1R)卻有相同的胞內(nèi)信號(hào)途徑,并且文獻(xiàn)已報(bào)道HMGB1與IL-1β可協(xié)同刺激單核/巨噬細(xì)胞,我們進(jìn)一步研究了HMGB1促進(jìn)IL-1β介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化分泌細(xì)胞因子的作用受體。阻斷RAGE、TLR2和TLR4后,觀察HMGB1與IL-1β協(xié)同刺激巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子作用的變化,結(jié)果表明阻斷TLR2和TLR4不影響LPS與IL-1β的協(xié)同作用;而阻斷RAGE后,LPS與IL-1β協(xié)同刺激巨噬細(xì)胞的作用消失了,從側(cè)面證明了HMGB1是通過RAGE促進(jìn)LPS和IL-1β的致炎活性的。為了更好地證明HMGB1促進(jìn)LPS介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化和分泌致炎細(xì)胞因子是RAGE依賴的,我們利用TLR2和TLR4基因敲除小鼠進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明TLR2缺失不影響HMGB1與LPS或IL-1β之間協(xié)同刺激巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子的作用;TLR4缺失不影響HMGB1與IL-1β之間協(xié)同刺激巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子的作用。證實(shí)了HMGB1增強(qiáng)LPS和IL-1β的致炎活性是RAGE依賴的。其次,為闡明HMGB1和LPS協(xié)同作用的胞內(nèi)信號(hào)通路,我們使用特異性抑制劑阻斷RAGE下游信號(hào)中關(guān)鍵信號(hào)分子,檢測信號(hào)分子阻斷后HMGB1和LPS協(xié)同刺激巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子能力的改變。結(jié)果表明采用SB203580特異抑制MAPK p38的磷酸化后,HMGB1與LPS之間的協(xié)同作用消失了;而采用Bay11-7085特異抑制NF-κB的活化后,HMGB1與LPS則不能激活巨噬細(xì)胞。證明HMGB1促進(jìn)LPS介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活依賴于RAGE下游的MAPK p38和NF-κB。進(jìn)一步采用Western blot實(shí)驗(yàn)也證實(shí)HMGB1和LPS聯(lián)合作用巨噬細(xì)胞15min組MAPK p38磷酸化水平和NF-κB活化水平顯著高于HMGB1或LPS單獨(dú)作用組,并且用RAGE-Fc融合蛋白預(yù)處理可以下調(diào)HMGB1和LPS聯(lián)合作用組MAPK p38和NF-κB蛋白磷酸化水平。許多研究報(bào)道TLRs和RAGE下游信號(hào)分子存在廣泛的crosstalk,可以放大或匯聚生物信號(hào),并且這種crosstalk要求TLRs和RAGE的活化或者抑制信號(hào)在時(shí)間和空間上具有一定的同步性。有實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)HMGB1可以結(jié)合LPS并有較強(qiáng)的親和力,HMGB1/LPS復(fù)合物與小鼠腹腔巨噬細(xì)胞表面TLR4和RAGE結(jié)合后,引起下游MAPK p38蛋白發(fā)生磷酸化,TLRs和RAGE下游信號(hào)分子之間的crosstalk使MAPK p38磷酸化水平顯著增高,引起巨噬細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子的顯著增強(qiáng)。這些結(jié)果表明重組HMGB1并不直接激活免疫活性細(xì)胞,而是通過增強(qiáng)LPS的致炎活性起作用;HMGB1是通過結(jié)合RAGE增強(qiáng)下游MAPK p38的磷酸化和NF-κB的活化而發(fā)揮作用。通過研究HMGB1的胞外作用,探討其在諸如膿毒癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用和途徑,有利于加深我們對(duì)HMGB1的認(rèn)識(shí)和指導(dǎo)相關(guān)疾病的治療。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R392

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 姚琦;袁丁;;IL-17在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展[J];江蘇醫(yī)藥;2007年01期

2 梅希樹;李王平;金發(fā)光;;大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用[J];臨床醫(yī)學(xué);2009年05期

3 別良峰,于文彬,程曉東,蘇明權(quán),劉家云;人高遷移率族蛋白1基因的克隆和表達(dá)[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2003年03期

4 黃慶先,孫念峰,王國斌,王春友;高遷移率族蛋白1基因在胰腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J];實(shí)用癌癥雜志;2004年01期

5 姜南艷,于文彬,蘇明權(quán),李斌,郝曉柯,李立文;HMGB1B盒編碼序列的克隆和大腸桿菌表達(dá)[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2005年03期

6 黃慶先,王國斌,孫念峰,王春友;胰腺癌組織中高遷移率族蛋白1和基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)研究[J];腫瘤防治雜志;2005年05期

7 別良峰,程曉東,蘇明權(quán),岳喬紅,于文彬,郝曉柯;人HMGB1誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌TNF-α的規(guī)律[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2003年23期

8 別良峰,岳喬紅,程曉東,于文彬,蘇明權(quán),郝曉柯;人高遷移率族蛋白1誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤壞死因子α的分泌規(guī)律[J];醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào);2004年08期

9 高鐵磊;王文靖;;高遷移率族蛋白1在人類心肌梗死后的表達(dá)[J];黑龍江醫(yī)學(xué);2011年01期

10 許衛(wèi)攀;李睿;胡笑容;周曉亞;徐昌武;江洪;;丙酮酸乙酯預(yù)處理對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷和HMGB1表達(dá)的影響[J];海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2011年09期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 呂藝;陸江陽;趙敏;李志宏;楊毅;;HMGB1在酵母多糖致傷小鼠脾臟中表達(dá)的變化及其對(duì)樹突狀細(xì)胞的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2007年學(xué)術(shù)年會(huì)暨第九屆全國病理大會(huì)論文匯編[C];2007年

2 呂藝;陸江陽;趙敏;李志宏;楊毅;;MODS小鼠脾臟HMGB1表達(dá)的變化與細(xì)胞免疫狀態(tài)的關(guān)系[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2007年學(xué)術(shù)年會(huì)暨第九屆全國病理大會(huì)論文匯編[C];2007年

3 王憲;李茵;;高同型半胱氨酸加速脂肪組織胰島素抵抗及血管損傷的機(jī)制[A];第八屆海峽兩岸心血管科學(xué)研討會(huì)論文集[C];2011年

4 馬武開;唐芳;黃穎;姚血明;;從中醫(yī)陰陽平衡理論探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控[A];貴州省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)第四屆學(xué)術(shù)年會(huì)專題論文匯編[C];2010年

5 潘琳娜;呂青;郭蓮軍;;聚肌胞poly(I:C)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞氧糖剝奪損傷的保護(hù)作用[A];中國藥理學(xué)會(huì)第十一次全國學(xué)術(shù)會(huì)議�？痆C];2011年

6 李文靜;侯凌飛;曹菊;王憲;;人IL-1β誘導(dǎo)人肺Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌CGRP增加[A];中國生理學(xué)會(huì)第21屆全國代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2002年

7 周穎芳;黃勝光;李萬瑤;;蜂針對(duì)膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響[A];中國針灸學(xué)會(huì)臨床分會(huì)全國第十九屆針灸臨床學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2011年

8 侯華;;白皮杉醇的抗炎活性[A];第十屆全國抗炎免疫藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2010年

9 郭繼中;胡志剛;夏敏;陳國千;王春新;;急性胰腺炎患者血清高遷移率族蛋白B1水平的變化及其意義[A];第二十二屆全國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議暨消化疾病診治進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2010年

10 謝伶俐;周力;李麗濱;;非酒精性脂肪性肝病患者TNF-α、IL-6的水平及意義[A];貴州省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)2010年消化系病學(xué)術(shù)交流會(huì)暨非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展學(xué)習(xí)班資料匯編[C];2010年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前3條

1 朝日;美國人這樣糾正貧血[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

2 劉 萍　崔銀珠;癌癥厭食及惡病質(zhì)的機(jī)制與治療[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2003年

3 張獻(xiàn)懷;我國創(chuàng)傷膿毒癥研究又有新進(jìn)展[N];大眾科技報(bào);2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 秦陽華;HMGB1與LPS協(xié)同刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子的機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

2 馮英凱;高遷移率族蛋白1在內(nèi)毒素急性肺損傷中性粒細(xì)胞凋亡改變中的作用探討[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2005年

3 沈賢;Th1/Th2平衡在高容量血液濾過防治多器官功能障礙中的變化及意義[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

4 孟二紅;HMGB1的原核表達(dá)以及對(duì)人骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性的作用研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2006年

5 尹朝奇;HSR對(duì)燒傷血清誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞TNF-α、HMGB1和IL-10基因表達(dá)調(diào)控及其分子機(jī)制[D];中南大學(xué);2007年

6 郭惠芳;HMGB1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的致病機(jī)制及三氧化二砷干預(yù)作用的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2008年

7 毛應(yīng)啟梁;大鼠脊髓膠質(zhì)細(xì)胞在癌痛中的功能活動(dòng)變化及電針緩解癌痛作用觀察[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

8 金壽德;Abhd2基因敲除小鼠年齡相關(guān)性肺氣腫及其發(fā)病機(jī)制的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2009年

9 胡瓊潔;β-防御素-2，AHL內(nèi)酯酶對(duì)肺部銅綠假單胞菌感染的干預(yù)研究[D];華中科技大學(xué);2010年

10 劉俊麗;他莫昔芬對(duì)放射性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王元濤;細(xì)胞因子IL-32γ對(duì)大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡和分泌的功能研究[D];華中科技大學(xué);2011年

2 別良峰;人高遷移率族蛋白1基因的表達(dá)及其生物學(xué)功能的初步研究[D];中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2003年

3 殷亞昕;辛伐他汀干預(yù)下對(duì)大鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)高遷移率族蛋白1表達(dá)的影響[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2009年

4 張偉;炎癥在SHR-SP鹽負(fù)荷后腦溢血發(fā)生中的作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

5 彭建平;慢性乙型肝炎患者高遷移率族蛋白1-mRNA的表達(dá)及其臨床意義[D];中南大學(xué);2006年

6 楊廷芳;大鼠腸缺血再灌注致急性肺損傷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及白藜蘆醇苷的保護(hù)作用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2008年

7 常蘊(yùn)青;芍藥苷拮抗HMGB1對(duì)肝損傷保護(hù)作用機(jī)制的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2009年

8 唐麗娟;HMGB1及TLR/STAT通路在狼瘡性腎炎發(fā)病中的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2009年

9 徐丹;清火敗毒飲調(diào)理巨噬細(xì)胞高遷移率族蛋白1表達(dá)的研究[D];中南大學(xué);2007年

10 張靜;HMGB1調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性及機(jī)制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2008年

，

本文編號(hào)：1743497