本文關(guān)鍵詞： 樹突狀細(xì)胞 IL-10基因 TGFβ1基因 基因轉(zhuǎn)染 肝移植 免疫耐受　出處：《福建醫(yī)科大學(xué)》2008年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】： 肝移植是目前治療終末期良性肝病的效治療手段。肝移植的理想目標(biāo)是要達(dá)到移植肝和受體之間的免疫耐受,既在低免疫抑制或無免疫抑制的情況下移植物仍然功能正常。免疫抑制劑的使用短期內(nèi)能改善急性排斥癥狀,但不能保證移植物長期存活,此外免疫抑制劑的長期使用常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用,因此我們尋找有效的在不使用免疫抑制劑的情況下,使受者機體對于移植物產(chǎn)生特異性的耐受已經(jīng)成為移植免疫學(xué)領(lǐng)域最為關(guān)注的問題方法,因此,本研究通過對樹突狀細(xì)胞及其基因工程改造,探討它們與肝移植耐受的關(guān)系,從而為無限期延長移植物的存活提供新的治療方案。 在免疫耐受的誘導(dǎo)中,樹突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)起重要的作用,現(xiàn)在已知DC是體內(nèi)功能最強的抗原提呈細(xì)胞(Antigen Presenting Cells,APC),在機體的特異性免疫中起著非常重要的作用。目前研究證實,DC在啟動免疫反應(yīng)和誘導(dǎo)免疫耐受起決定性作用,這取決于其成熟狀態(tài),不成熟DC表面缺乏或低表達(dá)MHC分子和共刺激分子,導(dǎo)致T細(xì)胞的無能和低反應(yīng),從而誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受,而成熟DC表面高表達(dá)MHC分子和共刺激分子能激活參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞的增生,因此對DC進行改造以誘導(dǎo)移植免疫耐受成為研究的熱點和關(guān)鍵領(lǐng)域。 白介素-10 (interleukin-10, IL-10)可抑制Th-1激活的抗原提呈細(xì)胞合成細(xì)胞因子,阻止單核巨噬細(xì)胞活化和抗原提呈細(xì)胞的功能。因此,可以抑制炎性免疫反應(yīng)和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。從而減輕免疫排斥反應(yīng)有很重要的意義。 轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (Transforming growth factor-β1, TGF-β1)是一種強效免疫抑制因子,它可以抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的增殖和活化,抑制T, B淋巴細(xì)胞的增殖及免疫球蛋白的分泌,調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子如IL-1, IL-2的生成并拮抗它們的功能。因此,它在移植免疫過程中,對移植物的長期存活和移植物的耐受密切相關(guān)。 由于IL-10和TGFβ1既是誘導(dǎo)耐受DC形成的重要細(xì)胞因子,又是參與誘導(dǎo)移植耐受的重要細(xì)胞因子,所以我們通過從大鼠骨髓分離造血前體細(xì)胞體外誘導(dǎo)培養(yǎng)足夠數(shù)量的DC,構(gòu)建IL-10和TGFβ1重組質(zhì)粒,并將其單個和聯(lián)合轉(zhuǎn)染大鼠imDC,研究IL-10和TGFβ1單個和聯(lián)合轉(zhuǎn)染后的imDC輸注后在受者體內(nèi)的遷移途徑,以及對于同種異體大鼠移植肝的排斥反應(yīng)級別和存活時間的影響,探討它們誘導(dǎo)移植耐受的機制。 目的 通過基因工程改造DC,建立肝移植動物模型,構(gòu)建IL-10和TGFβ1重組質(zhì)粒,研究IL-10和TGFβ1單個和聯(lián)合轉(zhuǎn)染的DC輸注受者體內(nèi)的遷移途徑,以及對于同種異體大鼠移植肝的排斥反應(yīng)級別和存活時間的影響,探討DC誘導(dǎo)移植耐受的機制,為臨床治療移植免疫排斥提供了有力的實驗基礎(chǔ)和有關(guān)理論上的依據(jù)。 方法 1.DA大鼠DC的誘導(dǎo)、培養(yǎng)及鑒定:用不同細(xì)胞因子誘導(dǎo)培養(yǎng)大鼠骨髓來源的造血前體細(xì)胞成為成熟DC(mature DC,mDC)和不成熟DC(immature DC,imDC),利用電鏡等進行形態(tài)學(xué)觀察鑒定、利用流式細(xì)胞法和免疫組化法進行表型鑒定,利用混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)和動物體內(nèi)直接注射DC進行功能學(xué)鑒定。 2.構(gòu)建、篩選、擴增、抽提和鑒定pIRES2-EGFP-hIL-10和pIRES2- EGFP-hTGFβ1真核表達(dá)質(zhì)粒:(1)RT-PCR擴增人IL-10基因,1%瓊脂糖凝膠電泳分離、回收PCR產(chǎn)物,含pIRES2-EGFP空載體,經(jīng)Xho I和EcoR I雙酶切后,T4 DNA連接酶連接,將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化于DH5a感受態(tài)細(xì)胞。挑取單克隆菌落進行擴增培養(yǎng)提質(zhì)粒,以Xho I和EcoR I進行雙酶切鑒定。將雙酶切為陽性的質(zhì)粒pIRES2-EGFP-hIL10送公司測序。(2)hTGFβ1構(gòu)建方法同前,以Bgl II和Hind III進行雙酶切鑒定。 (3)用中抽試劑盒抽提質(zhì)粒,以紫外分光光度計測定質(zhì)粒的濃度。 3.脂質(zhì)體介導(dǎo)的pIRES2-EGFP-hIL-10和pIRES2-EGFP-hTGFβ1單個和聯(lián)合轉(zhuǎn)染imDC細(xì)胞:收集培養(yǎng)6天的imDC,按照Lipofectamine2000使用說明進行轉(zhuǎn)染。實驗設(shè)立空載體轉(zhuǎn)染組、IL-10、TGFβ1轉(zhuǎn)染組和共轉(zhuǎn)染組,48hr熒光倒置顯微鏡下觀察綠色熒光蛋白在imDC中的表達(dá)。 4.用5種方法檢測轉(zhuǎn)染后各組imDC分子表型和免疫功能的變化:(1)ELISA法和(2)Western Blot法檢測轉(zhuǎn)染后各組imDC培養(yǎng)上清IL-10、TGFβ1蛋白表達(dá);(3)流式細(xì)胞法檢測各組imDC表面分子CD80、CD86表達(dá)情況;(4)免疫細(xì)胞化學(xué)法檢測各組imDC MHCⅡ分子表達(dá)情況;(5)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)法檢測各組imDC對T細(xì)胞的增殖作用。 5.大鼠肝移植模型構(gòu)建:受體為Lewis大鼠,供體為DA大鼠,采用二袖套法建立肝移植模型。 6.IL-10、TGFβ1單基因和聯(lián)合轉(zhuǎn)染的DC輸注對于同種異體Lewis大鼠移植肝耐受的實驗研究:(1)探討pIRES2-EGFP-DC腹腔和尾靜脈輸注后在受體Lewis體內(nèi)的遷移途徑以及微嵌合體形成的機制;(2)IL-10、TGFβ1單基因和聯(lián)合轉(zhuǎn)染的imDC移植前5d輸注受體Lewis大鼠體內(nèi),移植后分別于3d、7d、10d :1)檢測肝功能;2)ElASA法檢測各組IL-12水平;3)肝臟蘇木精伊紅(HE)染色及急性排斥反應(yīng)病理評分;4)TUNEL法檢測肝臟、脾和淋巴結(jié)采用淋巴細(xì)胞的凋亡情況。(3)觀察各組大鼠肝移植后的生存時間。 7.統(tǒng)計學(xué)處理:應(yīng)用SPSS10 .0軟件進行單因素方差分析,p0.05為具有顯著性差異。 結(jié)果 1.DC的培養(yǎng)及鑒定:(1)形態(tài)學(xué)觀察:DC細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則,大多數(shù)細(xì)胞表面有細(xì)長樹枝狀突起;(2)mDC和imDC表面均表達(dá)表面分子OX62,而表面分子CD86在imDC表面低表達(dá),在mDC表面高表達(dá);(3)imDC和mDC與淋巴細(xì)胞相互作用,證實imDC對淋巴細(xì)胞的增殖作用弱,而mDC對淋巴細(xì)胞的增殖有明顯的促進作用;(4)注射mDC的肝移植大鼠在移植后較早且出現(xiàn)較強的急性排斥反應(yīng),而注射imDC的大鼠在移植后7天才開始出現(xiàn)輕度急性排斥反應(yīng),注射imDC的受體大鼠的存活時間顯著長于注射mDC的受體大鼠,這也說明imDC能誘導(dǎo)移植耐受,而mDC能誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)。 2.構(gòu)建、篩選、擴增和鑒定pIRES2-EGFP-hIL-10和pIRES2- EGFP-hTGFβ1真核表達(dá)質(zhì)粒:(1)瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果顯示,PCR擴增產(chǎn)物大小同預(yù)期結(jié)果一致;(2)重組質(zhì)粒pIRES2-EGFP-hIL-10、TGFβ1酶切后顯示兩個條帶,IL-10和TGFβ1大小分別為540bp和399bp;(3)IL-10和TGFβ1質(zhì)粒測序結(jié)果經(jīng)Genebank的序列比對,兩重組目的基因序列完全正確;(4)pIRES2-EGFP-hIL-10濃度360ug/ml,pIRES2-EGFP-hTGFβ1濃度126ug/ml,pIRES2-EGFP濃度382ug/ml。 3.脂質(zhì)體介導(dǎo)的pIRES2-EGFP-hIL-10和pIRES2-EGFP-hTGFβ1單個和聯(lián)合轉(zhuǎn)染imDC細(xì)胞:(1)轉(zhuǎn)染48h后在熒光顯微鏡下可見綠色熒光,轉(zhuǎn)染效率為30%。 4.檢測轉(zhuǎn)染后各組imDC分子表型和免疫功能的變化:(1)ELISA試劑盒檢測轉(zhuǎn)染后各組imDC培養(yǎng)上清,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染組目的蛋白表達(dá)明顯高于未轉(zhuǎn)染組和空載體組。(2)Western Blot檢測IL-10和TGFβ1基因轉(zhuǎn)染的imDC上清中均有相應(yīng)蛋白的高表達(dá),共轉(zhuǎn)染組DC上清能同時檢測到IL-10和TGFβ1蛋白的高表達(dá),空載體組imDC的上清幾乎不表達(dá)TGFβ1蛋白,低表達(dá)IL-10蛋白。(3)流式細(xì)胞法檢測證實,CD80和CD86在mDC表達(dá)高于imDC及各基因轉(zhuǎn)染組和空載體組;(4)免疫細(xì)胞化學(xué)染色hIL-10和TGFβ1基因單個和聯(lián)合轉(zhuǎn)染imDC MHCⅡ呈低表達(dá),而空載體imDC的MHCⅡ分子表達(dá)高于各基因轉(zhuǎn)染組;(5)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)證實IL-10組、TGFβ1組以及共轉(zhuǎn)染組的imDC對T的增值有抑制作用,顯著低于空載體組和imDC組。各轉(zhuǎn)染組對T細(xì)胞增值的抑制作用以共轉(zhuǎn)染組為最低。imDC組和空載體組對T細(xì)胞增殖顯著低于mDC對T細(xì)胞的增殖能力(P0.05)。 5.大鼠肝移植模型構(gòu)建:利用二袖套法構(gòu)建受體為Lewis大鼠供體為DA的大鼠肝移植模型,符合原設(shè)計的實驗方案。 6.pIRES2- EGFP DC經(jīng)尾靜脈和腹腔輸注Lewis大鼠,發(fā)現(xiàn)供者DC (EGFP陽性)主要分布于受者脾動脈周圍淋巴鞘和邊緣區(qū)以及淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)。 7.IL-10、TGFβ1單基因和聯(lián)合轉(zhuǎn)染的imDC輸注對于同種異體大鼠移植肝耐受的實驗研究:(1)肝功能檢測表明:IL-10組、TGFβ1組和共轉(zhuǎn)染組移植后3d、7d、10d的肝功能優(yōu)于空載體組;(2)ElASA檢測表明:mDC和空白對照組移植后IL-12值明顯增高,與其它各組有顯著性差異。實驗組血清IL-12濃度均低于對照組、mDC組、imDC組及空載體組,實驗組中以共轉(zhuǎn)染組最低。(3)急性排斥反應(yīng)評分表明:mDC組較移植后3天就出現(xiàn)輕度急性排斥反應(yīng),7d后出現(xiàn)重度排斥反應(yīng),較空白組早出現(xiàn),且程度重。而空載體組和imDC組移植7d才開始出現(xiàn)輕度排斥,實驗組中IL-10組和TGFβ1組移植7天出現(xiàn)交界性排斥反應(yīng),移植10d后才出現(xiàn)輕度排斥反應(yīng)。而共轉(zhuǎn)染組在移植后10d均未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng);(4)TUNEL染色表明:各組DC輸注3d、7d、10d脾動脈周圍淋巴鞘和邊緣區(qū)以及淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)可見凋亡細(xì)胞細(xì)胞,各組凋亡細(xì)胞中以mDC最最少,而IL-10和TGFβ1基因轉(zhuǎn)染組淋巴細(xì)胞凋亡明顯增高;mDC組大鼠肝移植后匯管區(qū)僅有少量淋巴細(xì)胞凋亡, imDC組匯管區(qū)淋巴細(xì)胞凋亡高于mDC組,但低于IL-10和TGFβ1基因轉(zhuǎn)染組。在基因轉(zhuǎn)染組中,以共轉(zhuǎn)染組匯管區(qū)淋巴細(xì)胞凋亡為最多。同時,在移植3d、7d、10d中,mDC組凋亡細(xì)胞逐漸消失,而轉(zhuǎn)染組的凋亡細(xì)胞數(shù)量逐漸遞增。(5)肝移植后生存時間觀察表明:mDC組大鼠絕大部分在肝移植后一周內(nèi)死亡,空白組大鼠在12內(nèi)全部死亡,imDC組和空載體轉(zhuǎn)染組大鼠在移植后30天內(nèi)因持續(xù)排斥死亡,實驗組由于轉(zhuǎn)染IL-10和TGFβ1基因,存活時間明顯延長。IL-10組大鼠移植后存活時間絕大部分接近一個月。TGFβ1組大鼠移植后存活又顯著長于IL-10組,大部分在50天左右,最長的甚至活到79天。共轉(zhuǎn)染組的大鼠除一只生存時間是75天,其余的存活時間超過3個月。 結(jié)論 1.本實驗已成功利用細(xì)胞因子從大鼠骨髓造血干細(xì)胞誘導(dǎo)出足夠數(shù)量的mDC和imDC。同時,mDC和imDC具有不同的生物學(xué)特性。 2.我們在成功構(gòu)建pIRES2-EGFP-hIL-10和pIRES2-EGFP-hTGFβ1真核表達(dá)質(zhì)粒的基礎(chǔ)上,采用脂質(zhì)體法成功轉(zhuǎn)染imDC,可以獲得良好的轉(zhuǎn)染效率。轉(zhuǎn)入的基因可以在imDC內(nèi)表達(dá),并且使imDC的生物學(xué)特性發(fā)生相應(yīng)的改變。 3.本實驗采取基因共轉(zhuǎn)染技術(shù),發(fā)現(xiàn)IL-10和TGFβ1共轉(zhuǎn)染對誘導(dǎo)大鼠移植免疫耐受作用和延長移植大鼠存活時間明顯優(yōu)于單基因轉(zhuǎn)染組,而IL-10和TGFβ1基因單基因轉(zhuǎn)染組誘導(dǎo)免疫耐受作用優(yōu)于未轉(zhuǎn)染組。IL-10和TGFβ1基因聯(lián)合應(yīng)用在誘導(dǎo)器官移植耐受有應(yīng)用前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R392.4;R657.3

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4 黃祺琦;耐受性樹突狀細(xì)胞來源的exosome治療小鼠免疫介導(dǎo)性再生障礙性貧血的實驗研究[D];南昌大學(xué);2010年

5 初曉霞;淋巴瘤樹突狀細(xì)胞的表達(dá)與臨床分期、惡性度及預(yù)后的相關(guān)性研究[D];青島大學(xué);2002年

6 劉麗燕;MyD88在OK-432誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟中的作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2010年

7 郭佳;TLR配體誘導(dǎo)骨髓來源樹突狀細(xì)胞獲得產(chǎn)生全反式維甲酸的能力[D];浙江大學(xué);2011年

8 才志剛;凍融抗原沖擊致敏的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生肺癌特異性免疫應(yīng)答的實驗研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2004年

9 李靜;癌—睪丸抗原OY-TES-1致敏樹突狀細(xì)胞的體外抗肝癌研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

10 吳軍;樹突狀細(xì)胞（DC）的培養(yǎng)及CEA-重組痘苗病毒轉(zhuǎn)染DC誘導(dǎo)的特異性T細(xì)胞免疫[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2002年

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本文編號：1545727