本文關(guān)鍵詞：共抑制分子Z39Ig在HBV慢性感染中的作用及其免疫調(diào)節(jié)功能在肝臟免疫耐受形成中的作用研究　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2010年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】： 肝臟是人體內(nèi)最大的消化腺,負(fù)責(zé)對(duì)從食物中分解得到的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行攝取、代謝、解毒和貯存。此外,肝臟也是一個(gè)特殊的免疫器官,負(fù)責(zé)清除自胃腸道進(jìn)入機(jī)體的病原微生物和一些自身代謝組分。這些抗原物質(zhì)通過(guò)肝臟內(nèi)抗原遞呈細(xì)胞的加工處理被實(shí)時(shí)遞呈給肝臟內(nèi)循環(huán)的T細(xì)胞。肝臟局部發(fā)生的T細(xì)胞免疫應(yīng)答受到精細(xì)的調(diào)控,從而決定某一抗原進(jìn)入肝臟的命運(yùn):引起免疫應(yīng)答或者維持免疫耐受。生理?xiàng)l件下,T細(xì)胞功能正常,維持肝臟局部乃至全身免疫平衡。病理?xiàng)l件下,T細(xì)胞對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答則會(huì)導(dǎo)致自身免疫性肝病的發(fā)生,若對(duì)外來(lái)抗原不能有效應(yīng)答則會(huì)導(dǎo)致慢性感染或者腫瘤的發(fā)生。 肝臟是容易發(fā)生免疫耐受的器官。迄今為止,肝移植是最容易存活的器官移植。臨床上很早就觀察到甚至在不用任何免疫抑制劑進(jìn)行預(yù)處理時(shí),移植肝臟仍可存活,而不發(fā)生移植排斥反應(yīng),并且可以用和肝臟聯(lián)合移植的辦法提高其他移植器官的存活率,如肝腎聯(lián)合移植。然而,肝臟易發(fā)生免疫耐受的特性是把雙刃劍,一些病毒如HBV和HCV感染,以及寄生蟲如血吸蟲感染時(shí),肝臟內(nèi)抗原特異性T細(xì)胞常發(fā)生免疫耐受,這使得感染常常轉(zhuǎn)為慢性且遷延不愈,最終導(dǎo)致肝臟發(fā)生嚴(yán)重的病理改變。 T細(xì)胞的分化、活化及發(fā)揮效應(yīng)需要雙信號(hào)的作用,即來(lái)自TCR的第一信號(hào)和來(lái)自共刺激分子的輔助調(diào)節(jié)信號(hào)。越來(lái)越多的研究表明,共刺激信號(hào)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答方向中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,合理地封閉或增強(qiáng)共刺激途徑已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤、病毒和寄生蟲感染、移植排斥等領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)治療研究中。共刺激分子可分為兩大類,一類可誘導(dǎo)并增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)抗原的免疫應(yīng)答,如B7.1和B7.2,另一類則可誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)抗原產(chǎn)生耐受,抑制T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng),又稱為共抑制分子,如B7-H1和B7-DC等。其中,共抑制分子在誘導(dǎo)肝臟免疫耐受中發(fā)揮的作用是近年來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)。 Z39Ig是新近鑒定的對(duì)T細(xì)胞活化及存活有重要調(diào)節(jié)作用的B7家族相關(guān)分子,主要表達(dá)于部分組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞表面,特別是肝臟的Kupffer細(xì)胞表面,外周血細(xì)胞中表達(dá)缺如。研究表明,Z39Ig可交聯(lián)尚未知的受體分子抑制T細(xì)胞活化和增殖,且對(duì)T細(xì)胞的抑制功能強(qiáng)于PD-Ls/PD-1通路。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Z39Ig可顯著降低抗原特性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ的能力,提示Z39Ig在誘導(dǎo)外周耐受中發(fā)揮作用。那么,Z39Ig是否在維持肝臟免疫耐受中發(fā)揮作用呢? 本研究首先分析了Z39Ig在HBV慢性感染中的作用。我們收集了39例慢性HBV感染患者的肝穿樣本,通過(guò)免疫熒光雙重染色發(fā)現(xiàn)Z39Ig定位于慢性HBV感染患者肝組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞表面,而無(wú)異位表達(dá)。進(jìn)一步利用免疫組織化學(xué)染色比較了HBV患者肝穿組織和正常肝組織內(nèi)Z39Ig的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與其它共抑制分子不同的是,Z39Ig的表達(dá)在患者而言是降低的,特別是在炎癥更為明顯的免疫活性病人。進(jìn)而分析了Z39Ig的表達(dá)與免疫活性病人臨床參數(shù)的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)Z39Ig的表達(dá)與患者血清病毒載量呈正相關(guān),而與血清ALT的水平呈負(fù)相關(guān),說(shuō)明Z39Ig可能參與了HBV慢性化的病理進(jìn)程且其表達(dá)受炎癥因子的調(diào)控。為了證實(shí)巨噬細(xì)胞表達(dá)Z39Ig的確有抑制T細(xì)胞的作用,我們構(gòu)建了表達(dá)Z39Ig的慢病毒載體,包裝獲得病毒上清后將其感染293FT細(xì)胞,之后與CD4+及CD8+T細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng),檢測(cè)T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌能力,結(jié)果顯示膜結(jié)合型Z39Ig可顯著降低T細(xì)胞的增殖能力和IL-2及IFN-γ的分泌水平,說(shuō)明Z39Ig確實(shí)可抑制T細(xì)胞應(yīng)答。我們進(jìn)一步探討了引起Z39Ig表達(dá)下調(diào)的可能因素,體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子均能下調(diào)Z39Ig的表達(dá),但以IFN-γ最為明顯,并且可以時(shí)間和劑量依賴的方式下調(diào)巨噬細(xì)胞表達(dá)Z39Ig。我們用定量PCR的方法檢測(cè)了免疫活性患者肝組織內(nèi)IFN-γ和Z39Ig的表達(dá),結(jié)果提示二者呈顯著負(fù)相關(guān)。體外細(xì)胞因子阻斷實(shí)驗(yàn)提示活化T細(xì)胞來(lái)源的IFN-γ可下調(diào)巨噬細(xì)胞表面Z39Ig的表達(dá)。本部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示肝臟巨噬細(xì)胞表達(dá)的Z39Ig(主要是Kupffer細(xì)胞)參與了HBV慢性感染的病理進(jìn)程,同時(shí),肝臟內(nèi)的T細(xì)胞也存在反饋調(diào)節(jié)機(jī)制——下調(diào)共抑制分子的表達(dá)以維持自己的抗病毒功能。 為了明確Z39Ig分子參與肝臟免疫耐受的可能機(jī)制,我們比較了Z39Ig基因敲除小鼠和野生型小鼠肝臟內(nèi)T淋巴細(xì)胞的分布和表型,結(jié)果提示Z39Ig的表達(dá)并不影響肝臟內(nèi)T細(xì)胞上述指標(biāo)。接下來(lái)我們建立了ConA誘導(dǎo)的小鼠自身免疫性肝炎模型,比較了Z39Ig的表達(dá)對(duì)急性炎癥的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),無(wú)論是血清轉(zhuǎn)氨酶水平還是肝臟病理?yè)p傷程度,Z39Ig基因敲除小鼠和野生型小鼠均無(wú)顯著區(qū)別,進(jìn)一步分析了肝臟局部T細(xì)胞的活性和T細(xì)胞亞群的比例,結(jié)果也提示無(wú)顯著差異。說(shuō)明Z39Ig表達(dá)與否對(duì)肝臟急性炎癥時(shí)的免疫狀態(tài)無(wú)顯著影響。我們進(jìn)一步建立了ConA誘導(dǎo)的肝臟免疫耐受模型,同樣比較了當(dāng)再次接受ConA刺激后肝臟的病理?yè)p傷程度和血清轉(zhuǎn)氨酶的水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型小鼠肝臟僅見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,呈現(xiàn)為免疫耐受狀態(tài),而Z39Ig基因敲除小鼠的肝臟則可見(jiàn)局部壞死,且血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高,與野生型小鼠相比有顯著差異。檢測(cè)肝臟局部T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子能力則發(fā)現(xiàn)Z39Ig基因缺失小鼠肝臟CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-2和TNF-α的能力明顯增高,細(xì)胞因子定量檢測(cè)結(jié)果也佐證了這一發(fā)現(xiàn)。此部分結(jié)果說(shuō)明Z39Ig在維持肝臟免疫耐受中發(fā)揮一定作用,特別是可能在慢性炎癥中起作用。 本研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞特異表達(dá)的共抑制分子Z39Ig在誘導(dǎo)肝臟免疫耐受中發(fā)揮一定作用,可能是導(dǎo)致HBV感染慢性化的機(jī)制之一。明確Z39Ig信號(hào)的精確調(diào)控機(jī)制可能為理解肝臟免疫耐受的特性提供新的思路和線索,也為臨床治療肝臟相關(guān)疾病提供了一定的理論依據(jù)。
[Abstract]:The liver is the largest digestive gland in the body and is responsible for the intake, metabolism, detoxification and storage of the nutrients decomposed from the food. In addition, the liver is also a special immune organ, which is responsible for removing the pathogenic microbes and some of their own metabolic components from the stomach and intestines. These antigens are processed in the liver by the processing of antigen presenting cells in the liver and are delivered to the T cells circulating in the liver in real time. The T cell immune response in the liver is regulated by fine regulation, thus determining the fate of an antigen entering the liver: inducing immune response or maintaining immune tolerance. Under physiological conditions, T cells function normally and maintain the local and even systemic immune balance of the liver. Under pathological conditions, T cells respond to autoantigens, which can lead to the occurrence of autoimmune liver disease. If there is no effect on foreign antigens, it will lead to chronic infection or tumor.
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R392

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本文編號(hào)：1342495