本文關(guān)鍵詞：環(huán)孢素A、人參皂甙Rb1和三七皂甙R1對兩種肺高壓大鼠模型的治療作用

  更多相關(guān)文章： 鈣池操縱性鈣內(nèi)流 肺高壓 野百合堿 慢性低氧 環(huán)孢素A 人參皂甙Rb1 三七皂甙R1

【摘要】：肺高壓（Pulmonary Hypertension，PH）發(fā)病的典型血管病變多由肺動脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary aterial smooth muscle，PASMCs）內(nèi)Ca~(2+)穩(wěn)態(tài)失衡所致。先前針對PH發(fā)病機(jī)制的研究表明，規(guī)范性瞬時感受器電位通道蛋白（canonicaltransient receptor potential，TRPC）是鈣池操縱性鈣通（Store-Operated CalciumChannels，SOCC）的分子基礎(chǔ)，在慢性低氧（Chronic Hypoxia,CH）和野百合堿（monocrotaline, MCT）大鼠中肺動脈TRPC表達(dá)上調(diào)、鈣池操縱性鈣內(nèi)流（Store-Operated Calcium entry， SOCE）增加。本研究采用野百合堿(monocrotaline，MCT)和慢性低氧（Chronic Hypoxemia，CH）分別誘發(fā)大鼠PH，同時將環(huán)孢素A（cyclosporinA，CosA）按25mg/kg劑量隔天腹腔注射,正常飼養(yǎng)3w，建立CosA干預(yù)MCT和CH致肺動脈高壓大鼠模型；另一方面，在MCT和CH模型基礎(chǔ)上，分別觀察傳統(tǒng)中藥人參皂甙Rb1（Ginsenoside Rb1）和三七皂甙R1（Notoginsenoside R1）對離體肺動脈（pulmonary arteries，PAs）的舒張作用。為PH的治療探尋新的靶向治療藥物。 第一部分環(huán)孢素A對野百合堿和慢性低氧誘發(fā)肺高壓大鼠模型的治療作用 目的：觀察CosA干預(yù)在MCT和CH大鼠PH的防治作用，及其作用機(jī)制，為藥物治療PH尋找新靶點。 方法：SD大鼠分別采用一次性腹腔注射（50mg/kg）MCT和CH兩種方式誘導(dǎo)PH的發(fā)生，同時將CosA按25mg/kg劑量隔天腹腔注射，正常飼養(yǎng)3w，建立CosA干預(yù)MCT和慢性低氧致PH大鼠模型；測定以下指標(biāo)：①右心室收縮壓（right ventricular systolic pressure，RVSP）、平均右心室內(nèi)壓（mean rightventricular pressure，MRVP）、右心室重量指數(shù)（right ventricular mass index，RVMI）；②環(huán)匹阿尼酸（cyclopiazonic acid，CPA）和內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）誘發(fā)肺動脈（pulmonary arteries，PAs）收縮效應(yīng)量效曲線；，③釓離子（gadolinium，Gd~(3+)）對ET-1誘發(fā)PAs收縮效應(yīng)的阻斷作用。 結(jié)果：與MCT和CH組相比，CosA干預(yù)3w后，①大鼠RVSP、MRVP和RVMI顯著下降，HE染色可見肺小動脈平滑肌層增生減弱，肺內(nèi)小動脈管腔面積與截面積的比值明顯增加，肺內(nèi)小動脈管壁厚度與其半徑的比值顯著降低，，這表明CosA干預(yù)3w能預(yù)防MCT和CH誘發(fā)的PH、肺血管重塑以及右心室肥大；②MCT和CH組大鼠中CPA誘發(fā)的PAs收縮顯著下降（P0.01），表明CosA干預(yù)下調(diào)了SOCE（Store-operated Ca~(2+)entry, SOCE）功能；③MCT和CH組大鼠中ET-1誘發(fā)PAs收縮的量效曲線明顯右移，表明CosA干預(yù)降低了大鼠PAs對ET-1的敏感性。④Gd~(3+)對10nM ET-1誘發(fā)PAs收縮效應(yīng)的阻斷作用減弱，這亦表明CosA干預(yù)下調(diào)了SOCE功能。 結(jié)論：CosA干預(yù)MCT和CH致PH大鼠模型3w，可預(yù)防MCT和CH誘發(fā)的PH、肺血管增生、右心室肥大，抑制MCT和CH大鼠肺動脈中SOCE增強(qiáng)介導(dǎo)的肺動脈收縮張力增強(qiáng)，降低ET-1的高反應(yīng)性。 第二部分人參皂甙Rb1和三七皂甙R1對野百合堿和慢性低氧誘發(fā)肺高壓大鼠模型肺動脈的舒張作用 目的：分別在MCT和CH誘導(dǎo)大鼠PH模型上，觀察傳統(tǒng)中藥人參皂甙Rb1和三七皂甙R1對PAs張力的調(diào)節(jié)作用，從而為PH治療提供新的靶點。 方法：SD大鼠分別采用一次性腹腔注射（50mg/kg）MCT和慢性低氧兩種方式誘導(dǎo)PH的發(fā)生(10%O2，正常飼養(yǎng)3w)建立MCT和CH致PH大鼠模型；測定以下指標(biāo)：①RVSP、MRVP、RVMI；②人參皂甙Rb1和三七皂甙R1對CPA預(yù)收縮PH模型大鼠PAs的舒張作用；③人參皂甙Rb1和三七皂甙R1對ET-1預(yù)收縮PH模型大鼠PAs的舒張作用及機(jī)制。 結(jié)果：①不同劑量人參皂甙Rb1和三七皂甙R1（0.1～100μM）對10nM ET-1預(yù)收縮正常大鼠肺動脈血管環(huán)效應(yīng)的劑量依賴性舒張作用（Rb1：Emax為36.5±12.3%，EC50=5.93±0.15μM，n=7,P0.01；R1：Emax為32.5±16.3%，EC50=5.25±0.14μM，n=8，P0.01）。②在3μM硝苯地平（nifedipine, Nif）預(yù)處理情況下：6μM人參皂甙Rb1/三七皂甙R1預(yù)處理對10nM ET-1引起MCT大鼠PAs收縮效應(yīng)均有阻斷作用（Rb1：P㩳0.05，n=22； R1：P㩳0.05，n=22）；6μM人參皂甙Rb1/三七皂甙R1對10nM ET-1預(yù)收縮CH大鼠PAs效應(yīng)均有明顯的抑制作用（Rb1抑制率：49.8±7.4%，n=14，P0.01；R1抑制率：35.8±17.4%，n=14，P0.01）；這都提示了人參皂甙Rb1和三七皂甙R1可通過阻斷非電壓依賴性Ca~(2+)通道介導(dǎo)的鈣內(nèi)流，對PAs產(chǎn)生舒張作用。③6μM人參皂甙Rb1/三七皂甙R1對10μM CPA預(yù)收縮兩種PH模型大鼠PAs收縮效應(yīng)均有阻斷作用（Rb1：CH組抑制率45.1±18.1%，n=9，MCT組抑制率44.0±11.4%%，n=14； R1：CH組抑制率39.6±17.0%，n=7，MCT組抑制率40.9±11.2，n=14），提示人參皂甙Rb1和三七皂甙R1均可通過部分阻斷SOCE，舒張肺動脈血管。④在3μM Nif預(yù)處理情況下，3nM Gd~(3+)阻斷10nM ET-1預(yù)收縮兩種肺動脈高壓模型大鼠肺動脈血管環(huán)效應(yīng)后，再加入6μM Rb1/R1無進(jìn)一步明顯的阻斷作用（n=15），提示人參皂甙Rb1和三七皂甙R1舒張PAs的作用主要通過部分阻斷SOCE。 結(jié)論：人參皂甙Rb1和三七皂甙R1能部分阻斷PAs上SOCC介導(dǎo)的Ca~(2+)信號通路，降低肺血管張力。
【關(guān)鍵詞】：鈣池操縱性鈣內(nèi)流 肺高壓 野百合堿 慢性低氧 環(huán)孢素A 人參皂甙Rb1 三七皂甙R1
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R-332;R544.1
【目錄】：

• 英文縮略詞表4-6
• 摘要6-9
• ABSTRACT9-12
• 前言12-14
• 第一部分 CosA 在野百合堿和慢性低氧誘發(fā)大鼠肺動脈高壓過程中的干預(yù)作用14-38
• 材料與方法14-19
• 結(jié)果19-35
• 討論35-37
• 結(jié)論37-38
• 第二部分 人參皂甙Rb1和三七皂甙R1對兩種肺動脈高壓大鼠肺動脈血管環(huán)收縮效應(yīng)的作用38-55
• 材料與方法39-41
• 結(jié)果41-52
• 討論52-54
• 結(jié)論54-55
• 總結(jié)55-56
• 參考文獻(xiàn)56-60
• 致謝60-61
• 綜述61-73
• 參考文獻(xiàn)69-73

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 張文杰;李麗;趙春燕;李欣;趙明;鐘國贛;;人參皂苷單體Rb_1對缺血心室肌細(xì)胞動作電位及L-型鈣離子通道的影響[J];吉林大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2007年06期

2 曾福仁,尹松梅,周文勝,李泉清,關(guān)永源;三七皂甙單體2A-1-1對高血壓患者血小板鈣內(nèi)流的影響[J];南華大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2005年02期

3 裴娟慧;張銀輝;陳敬洲;黃健;浦介麟;;人參皂苷Rb1對大鼠心室肌細(xì)胞L型鈣電流和瞬時外向鉀電流的調(diào)控作用[J];中國分子心臟病學(xué)雜志;2011年04期

4 曾福仁,尹松梅,謝雙峰,聶大年,馬麗萍,馮堅紅,徐立卓,關(guān)永源;三七皂甙單體2A-1-1對人血小板聚集和鈣內(nèi)流的作用[J];中華血液學(xué)雜志;2004年09期

本文編號：716982