疫苗能夠調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫反應(yīng),對(duì)抗原作出適宜的免疫應(yīng)答,從而達(dá)到治療疾病的目的。針對(duì)許多慢性疾病目前尚無(wú)有效治療藥物,而疫苗由于特異性好、成本低等優(yōu)點(diǎn),成為許多慢性疾病治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。 阿爾茨海默癥(AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)的慢性急病,其病因是由于p淀粉樣蛋白(Aβ)在大腦中沉積,對(duì)神經(jīng)纖維產(chǎn)生毒性作用,使其損傷而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。抗Aβ42的蛋白疫苗由于其能誘導(dǎo)高滴度抗體而被確認(rèn)對(duì)AD有減輕病情的效果,但是由于其引起了針對(duì)于Aβ42的T細(xì)胞侵潤(rùn)腦部導(dǎo)致臨床實(shí)驗(yàn)失敗。如何保持高滴度抗體并且抑制T細(xì)胞的炎性反應(yīng)是Aβ42疫苗改進(jìn)的方向。本論文第一部分根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)蛋白與DNA共免疫可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,抑制效應(yīng)T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)同時(shí)不影響抗體滴度,在抗原形式上采用Aβ42共免疫疫苗作為新型AD疫苗。研究中我們證明了Aβ42共免疫疫苗能誘導(dǎo)高水平的針對(duì)于Aβ42的抗體,同時(shí)能夠很好地抑制CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。這種免疫治療方法不僅可以改善AD模型小鼠的認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力,減輕腦部淀粉樣蛋白的沉積,還可以有效地抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),阻止CD4+T細(xì)胞侵潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。我們除了對(duì)抗原的形式進(jìn)行了改進(jìn)探索,同時(shí)還對(duì)佐劑的改進(jìn)進(jìn)行了初步的研究,采用免疫抑制劑和增強(qiáng)型免疫佐劑同時(shí)進(jìn)行篩選,用共免疫體系驗(yàn)證加入佐劑后的效果。在對(duì)佐劑的研究中,發(fā)現(xiàn)加入免疫抑制劑并不能夠維持共免疫的免疫抑制效果,而增強(qiáng)型免疫佐劑能夠維持共免疫的免疫抑制效果。我們?cè)诹鞲心Ｐ椭羞M(jìn)行了增強(qiáng)型佐劑的篩選,確定了小分子化合物尼扎替有丁有較強(qiáng)的免疫增強(qiáng)作用,并在共免疫體系中進(jìn)行了驗(yàn)證,初步確定了該佐劑用于AD共免疫疫苗的可能性。 Aβ42蛋白疫苗失敗于炎癥副反應(yīng),同時(shí)也顯示出目前幾乎所有治療性疫苗研發(fā)中的一個(gè)薄弱環(huán)節(jié),就是治療性疫苗的評(píng)價(jià)只側(cè)重于病情改善和病理評(píng)價(jià),不能從免疫學(xué)角度去預(yù)測(cè)疫苗可能造成的效果和副反應(yīng),針對(duì)這一情況,本論文第二部分以乙肝治療性疫苗—乙克(YIC)小臨床實(shí)驗(yàn)為依托,通過(guò)檢測(cè)特異性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)來(lái)建立疫苗的臨床免疫學(xué)評(píng)價(jià)體系。T細(xì)胞功能主要通過(guò)其分泌的細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn),因此在本研究中檢測(cè)CD4+T和CD8+T表達(dá)的共21種細(xì)胞因子,分析其表達(dá)水平、臨床表型變化和免疫次數(shù)的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)疫苗組與安慰劑組的ALT和HBV DNA水平在抗病毒藥物的干預(yù)下二者沒(méi)有區(qū)別,但是在免疫學(xué)上,特別是CD4和CD8的活化狀態(tài)上有了區(qū)別于其它兩組的差異,推測(cè)乙肝治療性疫苗可能是通過(guò)激活A(yù)PC細(xì)胞,活化CD4+T細(xì)胞,使其在四免后大量的表達(dá)活化性的細(xì)胞因子,處于活化狀態(tài),進(jìn)而輔助激活CD8+T細(xì)胞,增強(qiáng)其殺傷功能起到免疫學(xué)作用的,從而為接下來(lái)大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)提供了可能的檢測(cè)方案和檢測(cè)指標(biāo),以期初步建立乙肝治療性疫苗的臨床檢測(cè)系統(tǒng)。 綜上所述,本論文對(duì)于AD研究了一種新型的治療性疫苗,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了疫苗的治療效果和安全性,并用尼扎替丁為佐劑對(duì)疫苗進(jìn)行了進(jìn)一步改進(jìn)；同時(shí)以乙克小臨床實(shí)驗(yàn)為依托,檢測(cè)免疫前后T細(xì)胞免疫反應(yīng)的變化,初步尋找到了臨床實(shí)驗(yàn)中與疫苗免疫相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)。通過(guò)這兩部分工作,為治療性疫苗的研發(fā)和進(jìn)入臨床提供了新的視點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2013
【中圖分類】：R392

【共引文獻(xiàn)】

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8 王弘s

本文編號(hào)：2812621