疫苗能夠調(diào)動機體的免疫反應,對抗原作出適宜的免疫應答,從而達到治療疾病的目的。針對許多慢性疾病目前尚無有效治療藥物,而疫苗由于特異性好、成本低等優(yōu)點,成為許多慢性疾病治療領域研究的熱點。 阿爾茨海默癥(AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)的慢性急病,其病因是由于p淀粉樣蛋白(Aβ)在大腦中沉積,對神經(jīng)纖維產(chǎn)生毒性作用,使其損傷而導致疾病的發(fā)生�？笰β42的蛋白疫苗由于其能誘導高滴度抗體而被確認對AD有減輕病情的效果,但是由于其引起了針對于Aβ42的T細胞侵潤腦部導致臨床實驗失敗。如何保持高滴度抗體并且抑制T細胞的炎性反應是Aβ42疫苗改進的方向。本論文第一部分根據(jù)本實驗室發(fā)現(xiàn)蛋白與DNA共免疫可以誘導調(diào)節(jié)性T細胞,抑制效應T細胞的炎癥反應同時不影響抗體滴度,在抗原形式上采用Aβ42共免疫疫苗作為新型AD疫苗。研究中我們證明了Aβ42共免疫疫苗能誘導高水平的針對于Aβ42的抗體,同時能夠很好地抑制CD4+T細胞介導的炎癥反應。這種免疫治療方法不僅可以改善AD模型小鼠的認知和學習能力,減輕腦部淀粉樣蛋白的沉積,還可以有效地抑制T細胞介導的炎癥反應,阻止CD4+T細胞侵潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)。我們除了對抗原的形式進行了改進探索,同時還對佐劑的改進進行了初步的研究,采用免疫抑制劑和增強型免疫佐劑同時進行篩選,用共免疫體系驗證加入佐劑后的效果。在對佐劑的研究中,發(fā)現(xiàn)加入免疫抑制劑并不能夠維持共免疫的免疫抑制效果,而增強型免疫佐劑能夠維持共免疫的免疫抑制效果。我們在流感模型中進行了增強型佐劑的篩選,確定了小分子化合物尼扎替有丁有較強的免疫增強作用,并在共免疫體系中進行了驗證,初步確定了該佐劑用于AD共免疫疫苗的可能性。 Aβ42蛋白疫苗失敗于炎癥副反應,同時也顯示出目前幾乎所有治療性疫苗研發(fā)中的一個薄弱環(huán)節(jié),就是治療性疫苗的評價只側重于病情改善和病理評價,不能從免疫學角度去預測疫苗可能造成的效果和副反應,針對這一情況,本論文第二部分以乙肝治療性疫苗—乙克(YIC)小臨床實驗為依托,通過檢測特異性T細胞的免疫反應來建立疫苗的臨床免疫學評價體系。T細胞功能主要通過其分泌的細胞因子實現(xiàn),因此在本研究中檢測CD4+T和CD8+T表達的共21種細胞因子,分析其表達水平、臨床表型變化和免疫次數(shù)的相關性,結果發(fā)現(xiàn)疫苗組與安慰劑組的ALT和HBV DNA水平在抗病毒藥物的干預下二者沒有區(qū)別,但是在免疫學上,特別是CD4和CD8的活化狀態(tài)上有了區(qū)別于其它兩組的差異,推測乙肝治療性疫苗可能是通過激活APC細胞,活化CD4+T細胞,使其在四免后大量的表達活化性的細胞因子,處于活化狀態(tài),進而輔助激活CD8+T細胞,增強其殺傷功能起到免疫學作用的,從而為接下來大規(guī)模的臨床實驗提供了可能的檢測方案和檢測指標,以期初步建立乙肝治療性疫苗的臨床檢測系統(tǒng)。 綜上所述,本論文對于AD研究了一種新型的治療性疫苗,在動物實驗中證明了疫苗的治療效果和安全性,并用尼扎替丁為佐劑對疫苗進行了進一步改進；同時以乙克小臨床實驗為依托,檢測免疫前后T細胞免疫反應的變化,初步尋找到了臨床實驗中與疫苗免疫相關的檢測指標。通過這兩部分工作,為治療性疫苗的研發(fā)和進入臨床提供了新的視點。
【學位單位】：中國農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2013
【中圖分類】：R392

【共引文獻】

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1 Sheikh Mohammad Fazle Akbar;Mamun Al-Mahtab;Mohammad Helal Uddin;Md. Sakirul Islam Khan;;HBsAg, HBcAg, and combined HBsAg/HBcAg-based therapeutic vaccines in treating chronic hepatitis B virus infection[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2013年04期

2 辛夢;王強;張磊;韓兆東;薛海波;;CD4~+CD25~+調(diào)節(jié)性T細胞在Graves眼病患者外周血中的表達[J];國際眼科雜志;2013年11期

3 郭小林;賈震虎;;畜禽病毒持續(xù)性感染原因分析與對策[J];江西畜牧獸醫(yī)雜志;2007年03期

4 張為;曾麗;李家鑫;陸婉杏;;實驗性自身免疫性腦脊髓炎大鼠血CD4~+CD25~+T細胞的研究[J];臨床神經(jīng)病學雜志;2006年05期

5 張金仿;;系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血T淋巴細胞亞群水平研究[J];河北醫(yī)藥;2013年15期

6 孫文閣;李煥煥;;MRI分子探針在阿爾茨海默病診斷的應用[J];解剖科學進展;2013年05期

7 鄔艷波;蔡漢新;劉育瓊;鄧欣;;慢性乙肝患者外周血CD_4~+CD_(25)~+Foxp_3~+調(diào)節(jié)性T細胞的檢測及臨床意義[J];海南醫(yī)學;2013年19期

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本文編號：2812621