【摘要】：胎兒大腦在結(jié)構(gòu)和連接上與新生兒及成人大腦都有很大的不同。隨著磁共振成像(MRI)技術(shù)的進(jìn)步,胎兒磁共振在臨床產(chǎn)前檢查上應(yīng)用的越來(lái)越廣泛,并且逐漸成為研究大腦發(fā)育和成熟的重要手段。MRI具有同時(shí)顯示胎兒大腦解剖和組織結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì),可對(duì)胎兒腦層狀結(jié)構(gòu)和腦溝精確成像。因此探討與大腦發(fā)育相關(guān)的MRI信號(hào)改變十分重要,尤其是針對(duì)一過(guò)性結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)和消失、潛在的組織學(xué)改變以及發(fā)育過(guò)程中時(shí)間標(biāo)志的研究。越來(lái)越多的形態(tài)學(xué)后處理方法和軟件工具使得胎兒MRI研究成為可能,尤其是模板的應(yīng)用顯著提高了大腦MRI數(shù)據(jù)自動(dòng)分析的準(zhǔn)確性和效率性。但是胎兒大腦在大小、形態(tài)和結(jié)構(gòu)上的發(fā)育很快,甚至每周都有改變,單個(gè)模板很難滿足不同孕周的需要�，F(xiàn)有的大多數(shù)研究的樣本量局限,年齡跨度較窄,因此建立時(shí)間-空間模板對(duì)于分析早期大腦的動(dòng)態(tài)發(fā)育就變得十分有必要。 妊娠第二期從14孕周到27孕周,是大腦結(jié)構(gòu)變化最多最快的時(shí)期,該階段也被稱為胎兒腦發(fā)育的敏感期。在這個(gè)過(guò)程中,大量的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)遷移快速進(jìn)行,即使相對(duì)小的干擾也會(huì)導(dǎo)致大腦成熟后嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)和功能改變,因此針對(duì)這一時(shí)期大腦正常和病理性發(fā)育的研究對(duì)于認(rèn)識(shí)病因?qū)W以及神經(jīng)病學(xué)特征和不同環(huán)境因素之間的關(guān)系至關(guān)重要。在臨床上,胎兒磁共振通常應(yīng)用在19孕周以后,因此現(xiàn)有的大多數(shù)胎兒磁共振研究,如時(shí)間-空間模板的建立、三維重建、組織分割等,都集中在妊娠第二期的后期及之后的階段,尚缺乏涵蓋第二妊娠早期的胎兒大腦模板。 活體胎兒磁共振存在很多局限性,如胎兒腦小、掃描序列的選擇、胎動(dòng)等,很難獲得顯示解剖細(xì)節(jié)的高質(zhì)量圖像。但是標(biāo)本研究可以給我們提供很多優(yōu)勢(shì),如場(chǎng)強(qiáng)大、視野小、層厚薄、掃描時(shí)間長(zhǎng)等,并且很多研究已經(jīng)表明標(biāo)本的組織學(xué)結(jié)構(gòu)與MRI信號(hào)標(biāo)記的一致性。本研究旨在利用磁共振在胎兒標(biāo)本大腦成像方面的優(yōu)勢(shì),為大腦早期發(fā)育的形態(tài)學(xué)改變提供定量研究的模板,并利用該模板探索妊娠第二期早期大腦成熟過(guò)程中各形態(tài)結(jié)構(gòu)的發(fā)育類型及機(jī)制,并為早期胎兒腦發(fā)育的臨床診斷提供參考。 第一部分：15-22孕周胎兒腦模板的建立 目的：時(shí)間-空間模板的應(yīng)用可以顯著提高胎兒磁共振數(shù)據(jù)的分析結(jié)果和效率,本研究的目的在于建立妊娠二期早期(15-22孕周)的年齡特異性的胎兒大腦模板。 材料與方法：收集34例15-22孕周的胎兒標(biāo)本,進(jìn)行7.0T高場(chǎng)強(qiáng)磁共振掃描,利用加州大學(xué)洛杉磯分校神經(jīng)影像實(shí)驗(yàn)室(LONI)的Pipeline流程軟件進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換和偏移場(chǎng)校正,使用BrainSuite軟件手動(dòng)去除非腦組織,使用Pipeline的形態(tài)分析軟件包計(jì)算每個(gè)胎兒腦的表面積、體積、形狀指數(shù)和曲度,使用賓夕法尼亞大學(xué)的先進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)化工具(ANTS)中的模板建立算法建立每個(gè)孕周的平均腦模板,最后基于每個(gè)周的模板建立最終模板。 結(jié)果：獲得從15到22孕周的胎兒大腦形態(tài)學(xué)測(cè)量值,其中大腦體積和表面積的發(fā)育呈線性回歸,體積增長(zhǎng)約4倍,表面積增長(zhǎng)約2.5倍。為了減小每個(gè)孕周的胎兒數(shù)量不同而導(dǎo)致的權(quán)重偏倚,我們首先建立每個(gè)周的平均模板,使用這8個(gè)孕周的模板,15-22孕周的平均模板被建立,胎兒腦層狀結(jié)構(gòu)可以觀察到4層,從外向內(nèi)分別是皮質(zhì)層、皮質(zhì)下區(qū)、中間區(qū)和腦室區(qū)；基底節(jié)的各個(gè)組成部分也可以分辨。 結(jié)論：本研究首次建立了15-22孕周的時(shí)間-空間胎兒腦模板,并獲得了大腦早期發(fā)育的解剖結(jié)構(gòu)變化曲線。高場(chǎng)強(qiáng)磁共振數(shù)據(jù)的使用使得該模板具有較高分辨率和對(duì)比度,將有助于對(duì)胎兒腦解剖發(fā)育的動(dòng)態(tài)改變的進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析。 第二部分：胎兒腦層狀結(jié)構(gòu)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的發(fā)育 目的：層狀結(jié)構(gòu)是胎兒大腦重要的解剖特征之一,本研究的目的在于利用在模板建立過(guò)程中的產(chǎn)生的形變值,分析層狀結(jié)構(gòu)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)在15-22孕周的發(fā)育改變。 材料和方法：將每一個(gè)胎兒腦配準(zhǔn)到第一部分建立的模板中,使用ANTS將配準(zhǔn)過(guò)程中生成的仿射和彎曲變形值合并成一個(gè)變形場(chǎng),然后轉(zhuǎn)換成Jacobian值,使用植入LONI Pipeline的FSLstats統(tǒng)計(jì)Jacobian值,變形場(chǎng)的區(qū)域結(jié)構(gòu)改變通過(guò)基于張量的形態(tài)學(xué)方法(TBM)展示,不同腦區(qū)的局部定量改變與孕齡做線性回歸分析,使用植入Pipeline的在線統(tǒng)計(jì)計(jì)算資源(SOCR)分析基于張量的形態(tài)發(fā)育統(tǒng)計(jì)圖。 結(jié)果：除了在額葉和頂葉的部分腦室區(qū)和中間區(qū),幾乎所有的大腦皮層都呈現(xiàn)出顯著的增長(zhǎng)。其中,皮質(zhì)下區(qū)的發(fā)育增長(zhǎng)與孕齡有更明顯的相關(guān)性和更大的生長(zhǎng)速率,同時(shí)表現(xiàn)出區(qū)域發(fā)育的不均質(zhì)性。但腦室區(qū),包括神經(jīng)節(jié)凸起(GE),沒有顯著的改變。額葉和頂葉區(qū)的側(cè)腦室表現(xiàn)出負(fù)相關(guān)和負(fù)生長(zhǎng)速率,表明側(cè)腦室的體積相對(duì)縮小。腦干發(fā)育與孕齡的相關(guān)性比基底節(jié)高,但基底節(jié)的生長(zhǎng)速率更大。 結(jié)論：本研究首次基于群體數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析了該階段胎兒腦層狀結(jié)構(gòu)的發(fā)育規(guī)律,結(jié)果表明皮質(zhì)下區(qū)在所有層狀結(jié)構(gòu)中表現(xiàn)出最明顯的生長(zhǎng),并且是這一階段整個(gè)層狀結(jié)構(gòu)發(fā)育的主導(dǎo)因素。 第三部分：基于優(yōu)先信息和模板的層狀結(jié)構(gòu)分割 目的：通過(guò)結(jié)合手動(dòng)和自動(dòng)的分割方法,基于優(yōu)先信息和模板,對(duì)胎兒腦的層狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行分割,建立層狀結(jié)構(gòu)的組織概率性時(shí)間-空間模板。 材料和方法：使用ITK-SNAP對(duì)15-22孕周總模板的層狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行手動(dòng)分割,將層狀結(jié)構(gòu)分為四層,從外向內(nèi)分別是皮質(zhì)層、皮質(zhì)下區(qū)、中間區(qū)和腦室區(qū)。手動(dòng)分割后的標(biāo)記圖通過(guò)ANTS的逆向變形過(guò)程轉(zhuǎn)換成每一個(gè)模板的層狀結(jié)構(gòu)分割標(biāo)記。然后基于所獲得的標(biāo)記圖作為優(yōu)先信息,使用ANTS的Atropos對(duì)每個(gè)孕周的模板進(jìn)行自動(dòng)分割,最后使用ITK-SNAP計(jì)算四層結(jié)構(gòu)的體積,并使用線性回歸模型統(tǒng)計(jì)分析各層的組織強(qiáng)度隨孕齡的變化。 結(jié)果：建立了層狀結(jié)構(gòu)的概率性圖譜,精確描繪了皮質(zhì)層、皮質(zhì)下區(qū)、中間區(qū)和腦室區(qū)這四層結(jié)構(gòu),對(duì)每一層的3D網(wǎng)格表面重建使我們可以直觀的觀察各層的發(fā)育過(guò)程,通過(guò)定量分析發(fā)現(xiàn)每一層的體積都隨孕齡增加而增加,其中皮質(zhì)下區(qū)增長(zhǎng)最顯著,各層的圖像強(qiáng)度的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差隨孕齡下降,表明每一層的組織學(xué)組成變得更加一致。 結(jié)論：使用手動(dòng)分割結(jié)果作為優(yōu)先信息可以提高基于模板組織分割的精確性,幫助獲取各層狀結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)相關(guān)的改變,其中皮質(zhì)下層的增長(zhǎng)最為顯著,整個(gè)層狀結(jié)構(gòu)趨于成熟化。 第四部分：外側(cè)裂的發(fā)育及胎兒腦的發(fā)育方向 目的：描繪發(fā)育最早的腦溝-外側(cè)裂的早期發(fā)育規(guī)律,并尋找腦溝形成的內(nèi)在機(jī)制；另外,通過(guò)描繪發(fā)育過(guò)程中皮質(zhì)表面的形態(tài)改變,探討大腦整體和不同腦葉的發(fā)育規(guī)律。 材料和方法：使用同樣的數(shù)據(jù)和第一部分生成的模板及第二部分基于張量的統(tǒng)計(jì)圖,通過(guò)快速進(jìn)程算法計(jì)算分配距離函數(shù),進(jìn)而將以三角面片為代表的表面轉(zhuǎn)化成內(nèi)嵌表面以代替常規(guī)的表面網(wǎng)格化,最后在歐氏空間內(nèi)計(jì)算整個(gè)腦表面的平均曲度,以觀察外側(cè)溝的折疊過(guò)程。另外,通過(guò)微分同胚算法將每一個(gè)樣本的皮質(zhì)表面配準(zhǔn)到模板表面,然后使用局部形態(tài)分析的Pipeline工作流程計(jì)算局部形態(tài)測(cè)量值,獲得每一個(gè)三角化表面頂點(diǎn)的位移場(chǎng)和放射距離,最后使用在線統(tǒng)計(jì)計(jì)算資源(SOCR)將每一個(gè)皮質(zhì)點(diǎn)上的位移場(chǎng)和放射距離值作為協(xié)變量與孕齡做回歸分析,從而獲得發(fā)育過(guò)程中皮質(zhì)表面在局部的膨脹或收縮信息。結(jié)果：獲得大腦表面折疊度的定量發(fā)育改變,外側(cè)溝早期呈開放、淺而鈍的外形,之后變得相對(duì)封閉、深而長(zhǎng),折疊度不斷增加,外側(cè)溝周圍的皮質(zhì)區(qū),尤其是額葉和頂葉區(qū)的相應(yīng)皮質(zhì),與孕齡有更顯著的相關(guān)性和更大的生長(zhǎng)速率。對(duì)于位移場(chǎng),顳葉前端的改變最為顯著,整個(gè)皮質(zhì)表面前后表面以正相關(guān)為主,上下表面以負(fù)相關(guān)為主。對(duì)于放射距離,整個(gè)大腦表面為正相關(guān),但額葉和顳葉的前端以及枕葉后端具有更顯著的相關(guān)和更大的生長(zhǎng)速率。 結(jié)論：外側(cè)溝周圍皮質(zhì)的快速生長(zhǎng)參與了外側(cè)溝的折疊形成過(guò)程。從15到22周,大腦表面不斷向外膨脹,但這一階段主要以前后方向的擴(kuò)張為主,即以額葉、顳葉和頂葉的生長(zhǎng)發(fā)育為主。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R322.81

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本文編號(hào)：2788003