【摘要】：肝臟作為免疫器官，承擔(dān)著耐受和免疫的雙重功能。兩者間的精妙平衡依賴于肝內(nèi)定居的各種免疫細(xì)胞和外周白細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用網(wǎng)絡(luò)。長(zhǎng)期以來(lái)，盡管肝臟免疫耐受（肝移植）和免疫低反應(yīng)性（病毒慢性感染）早已被公認(rèn)，但具體的機(jī)制還很不清楚。該屬性使得肝臟成為病原體的靶器官，一些病原體如HBV則逃脫免疫控制而在肝細(xì)胞長(zhǎng)期存在。 HBV是嗜肝性DNA病毒。HBV感染導(dǎo)致慢性肝炎，肝硬化和肝細(xì)胞癌，是威脅到人類健康的世界性衛(wèi)生問(wèn)題。就病毒本身而言，對(duì)肝細(xì)胞并無(wú)直接的病變作用。其對(duì)肝臟的巨大損傷來(lái)之病毒慢性感染誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，由早期的應(yīng)答不充分到中期的衰竭及后期的免疫紊亂。因此，機(jī)體針對(duì)病毒的免疫反應(yīng)被認(rèn)為是引起肝臟疾病的重要原因。而同時(shí)機(jī)體針對(duì)病毒的免疫反應(yīng)也完全介導(dǎo)了病毒的清除。免疫反應(yīng)的雙刃劍角色，讓我們干預(yù)處理慢性感染時(shí)，尋找合適的平衡點(diǎn)，就顯得尤為重要。 HBV感染后，積極有效的清除病毒，依賴于天然免疫和繼發(fā)免疫的共同調(diào)節(jié)作用。在CD4+T細(xì)胞的輔助下，CD8+T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒機(jī)制，清除感染的靶細(xì)胞。因此，CD8+T細(xì)胞的功能和狀態(tài)在決定病毒感染的進(jìn)程上起著決定性的作用。很遺憾的是，慢性感染時(shí)，CD8+T細(xì)胞常常處于衰竭狀態(tài)。當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)了多種與之相關(guān)免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。包括細(xì)胞膜表面高表達(dá)以PD-1為代表的多種抑制性受體，這些負(fù)調(diào)控分子限制了T細(xì)胞抗病毒效應(yīng)；其次，在微環(huán)境下，其它細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)性因子，如IL-10，TGF-β調(diào)節(jié)和抑制抗病毒免疫反應(yīng)；第三，調(diào)節(jié)性細(xì)胞，如FoxP3+的天然和誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞（Tregs）、調(diào)節(jié)性CD8+T細(xì)胞和髓來(lái)源抑制細(xì)胞，以cell-to-cell的接觸方式，抑制APC的成熟、分泌調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子和直接減弱T細(xì)胞的功能；最后，職業(yè)和非職業(yè)抗原遞呈細(xì)胞的改變給予T細(xì)胞的不適當(dāng)刺激信號(hào)。由細(xì)胞和分子構(gòu)成的綜合體系，編織了一套復(fù)雜的抑制性網(wǎng)絡(luò)，抑制CD8+T細(xì)胞的抗病毒功能，從而促進(jìn)病毒的持續(xù)性感染。 當(dāng)前，治療乙肝，日益被國(guó)際認(rèn)可的趨勢(shì)是：雙管齊下，聯(lián)合治療。既要抗病毒，又要調(diào)免疫。僅抑制病毒復(fù)制無(wú)法恢復(fù)受損的免疫系統(tǒng)。降低病毒載量，提升免疫能力，打破免疫耐受，以恢復(fù)患者的抗病毒免疫應(yīng)答，最終達(dá)到持久清除病毒、恢復(fù)機(jī)體保護(hù)性免疫。目前免疫調(diào)節(jié)藥物有DC疫苗療法，CIK細(xì)胞療法和免疫負(fù)調(diào)節(jié)分子（PD-1,IL-10, LAG-3, TIM-3等）阻斷法。HBV特異性T細(xì)胞功能受損是機(jī)體無(wú)法清除病原體的關(guān)鍵原因之一，而免疫負(fù)調(diào)節(jié)分子又是促使T細(xì)胞功能衰竭的關(guān)鍵因素，因此以T細(xì)胞免疫負(fù)調(diào)節(jié)分子為靶標(biāo)，封閉其抑制功能從而恢復(fù)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，尤其是起關(guān)鍵效應(yīng)功能的CD8+T細(xì)胞，重獲抗病毒能力。 LSECtin是Ⅱ型跨膜糖蛋白，位于人類染色體19p13.3，是C型凝集素家族的新成員，該家族成員包括CD23、DC-SIGN、DC-SIGNR。LSECtin結(jié)合Ebola病毒，SARS冠狀病毒，纖絲病毒，Lassa病毒，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)日本腦炎病毒的易感性。我們實(shí)驗(yàn)室的前期研究結(jié)果表明LSECtin以Ca2+依賴的方式，結(jié)合活化的T細(xì)胞表面的N-鏈接的糖蛋白，抑制T細(xì)胞的增殖，降低T細(xì)胞分泌IFN-γ，IL-2的水平，從而負(fù)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。這促使我們想知道LSECtin在HBV感染時(shí)的免疫調(diào)節(jié)功能。 我們計(jì)劃構(gòu)建HBV急性感染，慢性感染小鼠模型。在模型小鼠里，我們通過(guò)過(guò)表達(dá)LSECtin蛋白和敲除LSECtin，以及封閉LSECtin等手段，多層次多角度探索LSECtin在HBV感染時(shí)的免疫功能。 由于HBV感染宿主的偏嗜性：人和猩猩，以及HBV轉(zhuǎn)基因小鼠的天生中樞耐受，長(zhǎng)期以來(lái)限制了在小動(dòng)物模型上研究HBV導(dǎo)致的免疫反應(yīng)。直到近年來(lái)， Francis V.Chisari團(tuán)隊(duì)和臺(tái)灣陳培哲團(tuán)隊(duì)分別首次建立了HBV急性感染和慢性感染小鼠模型。為研究HBV提供了強(qiáng)有力的工具。我們嘗試建立該模型，通過(guò)劑量?jī)?yōu)化，檢測(cè)體系和評(píng)價(jià)體系摸索，我們成功的建立了HBV急性感染的小鼠模型，可持續(xù)2周左右；同時(shí)，我們還建立抗原持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)一些的急性感染模型，抗原的持續(xù)時(shí)間可達(dá)1個(gè)月。最后，我們建立了慢性感染模型，滿一年后，仍有1/3的小鼠，表面抗原為陽(yáng)性。 首先，我們?cè)贐alb/c背景的LSECtin敲除小鼠里建立兩種急性模型，缺失LSECtin后，血清中表面抗原和E抗原的水平更低，肝細(xì)胞中核心抗原下降，表面抗原的陽(yáng)性率更低。反之，我們利用質(zhì)粒在小鼠體內(nèi)過(guò)表達(dá)LSECtin，則延緩病毒抗原清除。在C57BL/6背景的慢性模型中，敲除LSECtin，加速抗原的清除，小鼠有更低的表面抗原陽(yáng)性率，這和急性模型的表型一致�？傊琇SECtin可以延緩病毒抗原的清除，動(dòng)物表型提示LSECtin可能是病毒持續(xù)感染的“幫兇”。 LSECtin是通過(guò)什么機(jī)制延緩病毒抗原清除的呢？LSECtin作為繼發(fā)免疫的負(fù)調(diào)控分子，減弱繼發(fā)免疫反應(yīng)，結(jié)合活化的T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞的增殖，降低T細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-2的水平。而CD8+T細(xì)胞在決定病毒感染的發(fā)生發(fā)展有至關(guān)重要的作用。于是，我們探討LSECtin是否抑制了CD8+T細(xì)胞的抗病毒功能。建模后，比較WT和KO小鼠肝臟淋巴細(xì)胞中CD8+T細(xì)胞的表型，我們發(fā)現(xiàn)，缺失LSECtin后，CD8+T細(xì)胞呈現(xiàn)CD25highCD62LlowCD127low的表型，而這群細(xì)胞正是發(fā)揮抗病毒效應(yīng)的細(xì)胞。提示LSECtin可能抑制CD8+T細(xì)胞的活化及效應(yīng)。進(jìn)一步的ELISpot實(shí)驗(yàn)，也提示LSECtin抑制病毒特異性T細(xì)胞分泌IFN-γ的能力，肝臟混合淋巴細(xì)胞中CD8+T細(xì)胞是分泌抗病毒關(guān)鍵因子IFN-γ的主要來(lái)源�？傊�，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，提示LSECtin可能通過(guò)降低表型為CD25highCD62LlowCD127low的CD8+T細(xì)胞群比例，抑制肝臟內(nèi)淋巴細(xì)胞分泌效應(yīng)因子IFN-γ的能力，從而導(dǎo)致延緩病毒抗原清除。 在表型確鑿和機(jī)制上有初步探討后，我們想在應(yīng)用有所嘗試。小分子化合物GlcNAcβ1-2Man是LSECtin的高親和力配基。Ki值為3.5+0.4μM。近期研究發(fā)現(xiàn)，GlcNAcβ1-2Man可阻斷LSECtin與Ebola病毒，Lassa病毒等病毒的相互結(jié)合，此外，該化合物還可封閉LSECtin對(duì)日本腦炎病毒的識(shí)別，降低細(xì)胞的易感性。但是，GlcNAcβ1-2Man在體內(nèi)是否有封閉功能，國(guó)際上未有報(bào)道。我們建立HBV慢性感染小鼠模型，腹腔注射13μM的GlcNAcβ1-2Man，持續(xù)六周，令人吃驚的是，糖注射組比PBS組有更低的表面抗原和E抗原水平，表面抗原陽(yáng)性率更低，暗示GlcNAcβ1-2Man可作為L(zhǎng)SECtin的功能性阻斷劑。 綜上所述，LSECtin作為免疫負(fù)調(diào)控分子，抑制CD8+T細(xì)胞的抗病毒的功能，可能是病毒持續(xù)感染的“幫兇”。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提示LSECtin的高親和力配基GlcNAcβ1-2Man可封閉其抑制T細(xì)胞反應(yīng)的功能，從而加速病毒抗原清除。綜合提示LSECtin可能被作為潛在的靶分子，用來(lái)干預(yù)或治療HBV。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R512.62;R-332
【圖文】：

圖 2 質(zhì)粒 pAAV/HBV1.2 注射 Balb/c 小鼠后，成功建立 HBV 急性感染小鼠模注射后，按圖示時(shí)間點(diǎn)收集樣品。20 倍稀釋血清，ELISA 檢測(cè)表面抗原（A）（B）。免疫組化染色檢測(cè)肝細(xì)胞內(nèi)的核心抗原（C）。4.3 用 pAAV/HBV1.2 質(zhì)粒建立 HBV 慢性感染小鼠模型為了建立慢性感染模型，質(zhì)粒的劑量不能太高，也不能太低。為獲得合適量，我們選擇了三種劑量 3μg，5 μg 和 10 μg 。用生理鹽水調(diào)整質(zhì)粒 pAAV/H濃度，然后經(jīng)尾靜脈 5sec 內(nèi)注射 C57BL/6 小鼠。從注射開(kāi)始計(jì)時(shí)，第 10 周時(shí)釋血清，表面抗原的水平見(jiàn)圖 3A。從注射開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于實(shí)驗(yàn)第 4 周、第 7 周、第 9 周、第 13 周、第 16 周、第 24 周、第 28 周、第 32 周、第 36 周、第 40 周、第 44 周、第 52 周和第集血清，用 PBS 緩沖液稀釋至 20 倍體積后送至解放軍 307 醫(yī)院檢測(cè) HBsAg 的果小鼠血清 20 倍稀后 COI 數(shù)值大于 1，檢測(cè)結(jié)果判定為陽(yáng)性。持續(xù)監(jiān)測(cè)到第陽(yáng)性率見(jiàn)圖 3 B，仍然高達(dá) 30%以上。HBV-DNA 的檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)圖 3 C。

BD圖4. 敲除LSECtin后，急性感染小鼠體內(nèi)抗原清除速率加快。Balb/c 背景WT和LSECtinKO 小鼠，用 pBS-HBV1.3 建模，按時(shí)間點(diǎn)收集血清。20 倍稀釋，ELISA 檢測(cè)血清中的HBsAg（A）和 HBeAg（B）的水平。4.2 質(zhì)粒 pBS-HBV1.3 急性 HBV 感染小鼠模型中，過(guò)表達(dá) LSECtin 抑制抗原清除小鼠體內(nèi)缺少 LSECtin 后，病毒抗原清除加快。反之，過(guò)表達(dá) LSECtin，可以抑制抗原清除嗎？于是

. 敲除 LSECtin 后，慢性感染小鼠體內(nèi)抗原清除速率加快；表面抗BL/6 背景 WT 和 LSECtin KO 小鼠，用 pAAV-HBV1.2 建模，ELAg（A）；表面抗原的數(shù)值，COI>1 判斷為陽(yáng)性，WT 和 KO 小鼠的結(jié)本章里，在我們成功構(gòu)建 HBV 急性感染和慢性感染疾病模型Ctin 敲除小鼠來(lái)探索其功能。在 Balb/c 背景小鼠敲除 LSECtin，無(wú)論 pAAV/HBV1.2 質(zhì)粒建模，均呈現(xiàn)一致的表型：缺失 LSECtin 后 E 抗原清除加快；肝細(xì)胞中核心抗原的含量更低。反過(guò)來(lái)，在野用 pBS-HBV1.3 建模，同時(shí)過(guò)表達(dá) LSECtin，與對(duì)照組相比，過(guò)抗原和 E 抗原的清除。一反一正，兩個(gè)方面證明了 LSECtin 延緩?fù)瑫r(shí)，在令人更為關(guān)心的慢性模型里。用 pAAV/HBV1.2 質(zhì)粒在，敲除 LSECtin 后，小鼠體內(nèi)的表面抗原水平更低，到第 12 周而 WT 小鼠還高達(dá) 50%左右。

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本文編號(hào)：2780293