【摘要】：糖原合酶激酶3β (glycogen synthase kinase3β, GSK3β)是一個(gè)廣泛表達(dá)于動(dòng)物各種器官組織的激酶,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)水平尤其高。GSK3β參與很多關(guān)鍵的生理過程,例如糖代謝、細(xì)胞增殖、分化及凋亡等等。因?yàn)镚SK3β在生物體內(nèi)分布廣泛并且功能眾多,所以它的活性需要受到精細(xì)的調(diào)控。調(diào)控GSK3β的活性的方式主要有三種：包括磷酸化,蛋白與蛋白之間的相互作用,細(xì)胞亞定位及以上三種方式之間的組合作用。其中,磷酸化是最主要也是目前研究最多的一種調(diào)控方式。GSK3β的磷酸化調(diào)控主要通過兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化作用來實(shí)現(xiàn),即第9位絲氨酸的磷酸化(S9-GSK3β,活性降低)和第216位酪氨酸的磷酸化(Y216-GSK3β,活性升高)。在大腦中,基礎(chǔ)狀態(tài)下面的GSK3β的活性比較高,因此與其他激酶不同,對(duì)GSK3β的調(diào)節(jié)方式主要是通過抑制它的活性來實(shí)現(xiàn)。GSK3β活性的異常調(diào)節(jié)和很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),例如老年癡呆,精神分裂癥等。 嗅覺是一種很古老的感覺,相對(duì)于其它感覺系統(tǒng),嗅覺系統(tǒng)進(jìn)化得更早,對(duì)動(dòng)物早期的生存和繁殖具有更加重要的生理意義。在動(dòng)物的生存環(huán)境中充滿了各種氣味分子,而不同氣味分子包含著不同的意義的信息,動(dòng)物的嗅覺系統(tǒng)在進(jìn)化過程中形成可以探測和解析這些氣味的能力,進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的行為來適應(yīng)外界復(fù)雜的環(huán)境。很多動(dòng)物,例如小鼠,可以利用氣味編碼能力來尋找食物,逃避天敵,尋找配偶等等。嗅覺系統(tǒng)由主嗅系統(tǒng)和附嗅系統(tǒng)組成,其中主嗅系統(tǒng)包括嗅上皮,主嗅球,梨狀皮層,內(nèi)嗅皮層等。動(dòng)物對(duì)外界氣味分子的解析開始于氣味分子和嗅感神經(jīng)元上面表達(dá)的氣味分子受體的結(jié)合,進(jìn)而激活很多不同類型的嗅感神經(jīng)元,這些不同類型的嗅感神經(jīng)元再把氣味分子的信息傳遞到嗅球里面。嗅感神經(jīng)元的軸突末端會(huì)和嗅球中的投射神經(jīng)元(包括僧帽細(xì)胞和叢狀細(xì)胞)的樹突形成突觸連接,然后再通過僧帽細(xì)胞和叢狀細(xì)胞的軸突進(jìn)一步將氣味信息投射到高級(jí)的嗅覺皮層。嗅覺系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的異常是很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期癥狀,例如老年癡呆,帕金森病和精神分裂癥。但是這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和嗅覺功能障礙之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究。 雖然已有大量的研究表明GSK3β和嗅覺系統(tǒng)都分別與很多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過程有密切的關(guān)系。然而,目前涉及GSK3β在嗅覺系統(tǒng)中的功能的研究非常少。為了能更好的理解GSK3β在嗅覺系統(tǒng)中的功能,我們首先來研究GSK3β在小鼠嗅覺系統(tǒng)發(fā)育過程中的時(shí)空分布變化,這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)我們理解此重要激酶在嗅覺系統(tǒng)中可能的功能提供很好的前期基礎(chǔ)。 我們的結(jié)果顯示： 1、GSK3α在嗅覺相關(guān)腦區(qū),包括主嗅嗅上皮和附嗅犁鼻器、主副嗅嗅球的各類神經(jīng)元中都廣泛存在,但是不同發(fā)育時(shí)期在這些腦區(qū)的表達(dá)水平存在差異。 2、在嗅覺系統(tǒng)的發(fā)育過程中,Y216-GSK3β的表達(dá)水平和細(xì)胞定位都呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)變化的模式：在胚胎期,Y216-GSK3β在嗅球的各類神經(jīng)元廣泛表達(dá),并且在嗅上皮的嗅感神經(jīng)元的胞體和軸突中都可以檢測到信號(hào)；在出生后早期,Y216-GSK3β在嗅感神經(jīng)元中的表達(dá)水平下降；成年后,Y216-GSK3β幾乎不在嗅感神經(jīng)元中表達(dá),但仍廣泛存在于嗅球神經(jīng)元中。因此在成年的嗅球里面廣泛存在高活性狀態(tài)的GSK3β。 3、S9-GSK3β的表達(dá)水平和細(xì)胞定位也都呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)變化的模式：在胚胎期,S9-GSK3β在嗅感神經(jīng)元的胞體中大量表達(dá),但是不存在于嗅感神經(jīng)元軸突上面；在出生后早期,S9-GSK3β在嗅感神經(jīng)元的胞體中一直維持比較高的表達(dá)水平,在軸突中的表達(dá)量逐漸升高；在成年后,S9-GSK3β主要集中在嗅球的嗅神經(jīng)層和SEZ區(qū)域的未成熟神經(jīng)元(該區(qū)域主要由SVZ處遷徙過來的未成熟神經(jīng)元組成)。 4、我們發(fā)現(xiàn)在嗅覺系統(tǒng)的發(fā)育過程中,GSK3β的活性受到Wnt/Dvl/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控。 研究了GSK3β在小鼠嗅覺系統(tǒng)的時(shí)空表達(dá)情況后,我們進(jìn)一步研究GSK3β在嗅覺系統(tǒng)里面可能參與的功能。由于以上表達(dá)模式的結(jié)果揭示了GSK3β的表達(dá)水平和活性(磷酸化狀態(tài))可能受到嗅覺活動(dòng)(輸入)的影響,因此我們通過失嗅,氣味刺激的模型,結(jié)合免疫熒光,免疫印跡,電生理記錄,動(dòng)物行為等等研究手段來探索GSK3β在嗅覺系統(tǒng)中的功能。 結(jié)果顯示： 1、嗅覺缺失(離子通道敲除的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和硫酸鋅損毀嗅上皮兩種模型)會(huì)造成嗅感神經(jīng)的GSK3β的活性升高,但在嗅球中的GSK3β活性會(huì)降低；相反,增強(qiáng)氣味刺激會(huì)造成嗅球中的GSK3β的活性升高。嗅覺缺失(包括離子通道敲除的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型和硫酸鋅損毀嗅上皮的動(dòng)物模型)會(huì)造成嗅感神經(jīng)中的GSK3β的活性升高,但是會(huì)降低嗅球中GSK3β的活性；相反,增強(qiáng)氣味刺激會(huì)造成嗅球中的GSK3β的活性升高 2、抑制GSK3β的活性以后,嗅球顆粒細(xì)胞層的神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)減弱。 3、通過特異性的GSK3β抑制劑,我們發(fā)現(xiàn)降低GSK3β的活性不影響小鼠正常的氣味辨別行為,但是會(huì)影響動(dòng)物的正常習(xí)慣化行為以及對(duì)氣味的短期記憶能力。 以上結(jié)果表明GSK3β在嗅覺系統(tǒng)中的活性(磷酸化狀態(tài))會(huì)受到神經(jīng)元活性的影響,并且這個(gè)激酶自身的活性反過來也會(huì)影響嗅球神經(jīng)元的活性,這種相互作用的模式對(duì)于嗅覺信息處理功能具有很重要的意義。通過以上研究,我們進(jìn)一步地了解了這樣一個(gè)參與到很多生理和病理過程的激酶在嗅覺系統(tǒng)中的功能。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院研究生院（武漢物理與數(shù)學(xué)研究所）
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：2764271