【摘要】：隨著基因組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,高通量測(cè)序與SNP分型技術(shù)已成為疾病基因定位研究中必不可少的有效手段。本文的主要內(nèi)容是利用外顯子組測(cè)序結(jié)合全基因組SNPs分型的食管鱗狀細(xì)胞癌基因組學(xué)研究,以及利用SNP質(zhì)譜分型技術(shù)對(duì)高度近視候選易感區(qū)域在中國(guó)人群中進(jìn)行關(guān)聯(lián)性驗(yàn)證。 食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous-cell carcinomas, ESCC)是發(fā)病率高且預(yù)后較差的一種惡性腫瘤,促使其發(fā)生的主要因素尚不明確。為了了解ESCC的基因組變異特征并從中確定關(guān)鍵促癌突變,我們以外顯子組測(cè)序及全基因組SNPs分型為主,從不同方面解析了其腫瘤基因組變異,并對(duì)它們與患者臨床特征及生存情況的關(guān)系進(jìn)行了論述。首先,我們對(duì)9例ESCC患者的腫瘤組織及配對(duì)血樣展開(kāi)外顯子組測(cè)序分析。從點(diǎn)突變情況來(lái)看,TP53仍是ESCC中發(fā)生體細(xì)胞突變頻率最高的基因；而在GO分析中,我們發(fā)現(xiàn)突變基因顯著富集于染色質(zhì)修飾相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程。通過(guò)對(duì)雜合SNP位點(diǎn)次要等位基因型比例的計(jì)算,我們發(fā)現(xiàn)ESCC中普遍存在以大片段等位基因型失衡為特征的結(jié)構(gòu)變異。隨后,我們?cè)诠灿?jì)55例患者中進(jìn)行了腫瘤組織及部分配對(duì)血樣的全基因組SNPs分型。從分型結(jié)果中可以看出,與點(diǎn)突變不同,ESCC基因組中的大片段變異極為普遍和復(fù)雜。對(duì)55例樣本的拷貝數(shù)變異分析讓我們關(guān)注到其中的6個(gè)區(qū)域的變異為部分樣本共有,這些區(qū)域不僅包含CCND1、CDKN2A/B等已知的腫瘤相關(guān)基因,還包括一些在腫瘤尤其是ESCC中報(bào)道較少的基因,如YAP1、BIRC2/3、CADM2等。與臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析結(jié)果表明,腫瘤基因組的整體不穩(wěn)定性及部分共有變異區(qū)域與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),并在一定程度上影響患者的術(shù)后生存情況。此外,我們發(fā)現(xiàn)攜帶TP53突變的腫瘤基因組不穩(wěn)定性程度顯著較高。更重要的是,整合點(diǎn)突變與大片段變異數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),大部分樣本(65.45%)中都包含p53通路的變異,通過(guò)破壞其細(xì)胞周期調(diào)控功能而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。 近視是最常見(jiàn)的視覺(jué)異常疾病,而高度近視屬于這一疾病的極端情況。研究表明遺傳因素在其發(fā)生過(guò)程中起到重要作用,但其易感基因尚未明確。研究中,我們?cè)谌毡救巳焊叨冉暼蚪M關(guān)聯(lián)研究得到的候選易感區(qū)域(MIR100HG和BLID基因區(qū)域)中挑選了19個(gè)高信息量SNPs位點(diǎn),并在751例(病例476例,對(duì)照275例)中國(guó)漢族樣本中進(jìn)行Sequenom質(zhì)譜分型。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果表明,無(wú)論是19個(gè)位點(diǎn)本身還是由它們組成的若干單體型區(qū)段,其基因型頻率在病例與對(duì)照群體中均無(wú)顯著差異,即該區(qū)域在中國(guó)人群中與高度近視易感性無(wú)關(guān)。這一結(jié)果表明高度近視是一種多遺傳因素參與的復(fù)雜疾病,且具有人群差異,有必要在中國(guó)人群中對(duì)其展開(kāi)全基因組關(guān)聯(lián)分析。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R394

【共引文獻(xiàn)】

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10 多sズ，

本文編號(hào)：2711634