【摘要】：白細(xì)胞介素1（IL-1）是最早被發(fā)現(xiàn)和研究的細(xì)胞因子之一，對IL-1家族的研究已經(jīng)有近40年的歷史，目前為止，已發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員有11個(gè)，它們都在調(diào)節(jié)人體的先天免疫中起到了非常重要的作用。 白細(xì)胞介素33（IL-33）是IL-1家族中的最新成員，擁有著調(diào)節(jié)人體先天性免疫和適應(yīng)性免疫的多種功能。作為細(xì)胞因子的IL-33主要通過結(jié)合其特異性的受體ST2和共受體IL-1RAcP來向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號。ST2與IL-1RAcP都是IL-1受體家族的成員。IL-33作為配體介導(dǎo)的受體和共受體胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域的異源二聚化，可以有效地激活NF-kB與MAPK信號通路。IL-33不僅可以作為一種細(xì)胞因子對免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)也可以作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與到免疫反應(yīng)當(dāng)中。研究發(fā)現(xiàn)IL-33的成熟機(jī)制與其它IL-1家族成員有著很大的不同。這都使得IL-33在IL-1家族中的地位顯得尤為特殊。IL-33與其受體的結(jié)構(gòu)和功能研究都取得了一定的進(jìn)展，，但仍存在著很多需要解決的問題。IL-33與其受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究不僅可以幫助我們了解IL-1家族識(shí)別受體的機(jī)制，也可以對治療與IL-33相關(guān)的疾病起到幫助。 本文通過解析分辨率為3.27的IL-33與ST2胞外域二元復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合突變以及SPR等實(shí)驗(yàn)，揭示了ST2特異性識(shí)別IL-33的分子機(jī)制。同時(shí)通過小角度X射線散射（SAXS）的分析結(jié)果，驗(yàn)證了IL-33/ST2二元復(fù)合體招募IL-1RAcP所利用的機(jī)制是與已知的IL-1β/IL-1RII/IL-1RAcP以及IL-1β/IL-1RI/IL-1RAcP晶體結(jié)構(gòu)所展示出相同的”左手”模型。SAXS的分析結(jié)果還顯示ST2在溶液狀態(tài)下比IL-1RAcP有著更大的柔性，二元復(fù)合體和三元復(fù)合體都擁有比較穩(wěn)定的構(gòu)象。根據(jù)上述的結(jié)果我們提出一個(gè)IL-1家族蛋白受體識(shí)別配體是利用結(jié)構(gòu)域之間的構(gòu)象變化的新機(jī)制，從而也解釋了下游的信號通路必須有配體的存在才能被激活以及共受體IL-1RAcP不能單獨(dú)識(shí)別配體的原因。
【圖文】：

第 1 章 引言信號通路的理解，同時(shí)還會(huì)為針對細(xì)胞因子和受體的藥物設(shè)計(jì)提供幫助。1.2白細(xì)胞介素-1（IL-1）家族近年來，炎癥性細(xì)胞因子由于在介導(dǎo)炎癥和許多相關(guān)疾病中的關(guān)鍵作用而受關(guān)注。白細(xì)胞介素 1（Interleukin-1，IL-1）家族細(xì)胞因子是一類在炎癥反應(yīng)和疫調(diào)節(jié)中起重要作用的細(xì)胞因子。目前為止，發(fā)現(xiàn)的 IL-1 家族的成員共有 11 個(gè)（圖 1.1）。

rello在對IL-1家族的研究成功地克隆出了 IL-1β 和，對先天免疫領(lǐng)域作出了 IL-1 家族成員的命名。本，其最重要的功能體現(xiàn)非特異性的方式來抵特異地識(shí)別并作用于抗病原體侵害。這其天免疫系統(tǒng)不會(huì)提供幾乎所有的高等生物之 A. Hoffmann 也因?yàn)榘l(fā)生理學(xué)獎(jiǎng)。機(jī)制
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R392

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 朱鐵錘;;NLRP3在馬兜鈴酸致腎損傷小鼠腎臟組織中的表達(dá)及其意義[J];吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2013年05期

2 陸道敏;姚血明;龍小琴;黃穎;馬武開;;苗藥金烏健骨方對CIA大鼠血清IL-1、IL-33的影響[J];風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎;2013年10期

3 孫博文;唐穎;李曉丹;許力軍;;支氣管哮喘患者外周血中IL-33水平的檢測及其在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用[J];吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2014年02期

4 李超;任立紅;仰曙芬;;過敏性紫癜患兒急性期血清白介素-33與抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體-IgA、抗心磷脂抗體-IgA相關(guān)性分析[J];臨床兒科雜志;2013年09期

5 曾瑞;阮志華;;腫瘤與微環(huán)境、炎癥的研究進(jìn)展及臨床意義[J];瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年04期

6 廖雪梅;;支氣管哮喘患者血漿IL-33水平變化及臨床意義[J];臨床肺科雜志;2014年01期

7 易婷婷;蔣興亮;;單鈉尿酸鹽晶體介導(dǎo)炎性反應(yīng)機(jī)制的研究進(jìn)展[J];檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床;2014年05期

8 沈敏;;自身炎癥性疾病診治[J];中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志;2013年03期

9 洪金妮;安海燕;;IL-38生物學(xué)功能及其與自身免疫性疾病的關(guān)系[J];現(xiàn)代免疫學(xué);2013年05期

10 王玉歡;王芳;孫文華;;AIM2的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2013年24期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 郭嘉麗;白介素-1β在石英致肺臟、心臟、腎臟炎性和纖維化反應(yīng)過程中的作用及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

2 于飛;1、課題一 原發(fā)性干燥綜合征患者TCR-ζ鏈的初步研究 2、課題二 抗α胞襯蛋白抗體在干燥綜合征中的臨床研究[D];華中科技大學(xué);2013年

3 高昆;轉(zhuǎn)基因過表達(dá)白細(xì)胞介素33（IL-33）對小鼠腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移作用的研究及機(jī)制探討[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

4 朱瑋;β-葡聚糖增強(qiáng)大鼠乳腺上皮細(xì)胞的自主防御及其機(jī)制研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2011年

5 王意;TLR4信號通路在老齡大鼠術(shù)后認(rèn)知功能下降中的作用研究[D];中南大學(xué);2013年

6 楊艷;ASGM1介導(dǎo)PTX預(yù)處理小鼠發(fā)生過敏樣休克的作用及機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2013年

7 孫云;IL-33過表達(dá)對鼠腦膠質(zhì)瘤生長的抑制作用及其機(jī)制的相關(guān)研究[D];華中科技大學(xué);2013年

8 尹曉敏;牛分枝桿菌Mb1514基因的原核表達(dá)及功能分析[D];中國農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

9 朱榮濤;游離脂肪酸通過NLRP3介導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞炎癥反應(yīng)的機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

10 劉愛國;抑制組織蛋白酶B在心梗后心功能和纖維化中的作用及機(jī)制[D];山東大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 麻曉燕;激素抵抗型哮喘治療反應(yīng)性與外周血絲切蛋白cofilin-1表達(dá)的相關(guān)性分析[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

2 趙沙沙;可溶性ST2和前β-鈉尿肽水平檢測對心衰患者的診斷價(jià)值比較[D];吉林大學(xué);2013年

3 于成成;NLRP3、NLRP1炎性體信號通路在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫機(jī)制中的作用[D];山東大學(xué);2013年

4 孫忠文;2型糖尿病大鼠腦組織TIPE2和TNFAIP8的表達(dá)特征及其與Aβ1-40沉積的相關(guān)性[D];山東大學(xué);2013年

5 談俊;氟西汀對NLRP3炎癥小體激活的抑制作用及其機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

6 高學(xué)坡;高壓電煉燒傷大鼠血清IL-1、IL-6及sVCAM-1變化及烏司他丁的干預(yù)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

7 錢丹丹;IL-33及其受體ST2與子癇前期相關(guān)性的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

8 霍俊杰;益賽普對中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者血清中IL-33蛋白表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

9 許楓;黃芪甲苷干預(yù)對哮喘小鼠氣道黏液高分泌的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2013年

10 劉麗;多發(fā)性硬化患者血清IL-33及IL-35水平的變化及其臨床意義[D];鄭州大學(xué);2013年

本文編號：2678157