【摘要】： 急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是臨床上危重病患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，是機(jī)體遭受嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷等多種原因打擊時(shí)引起的以肺泡—毛細(xì)血管膜通透性增加為特征的肺部炎癥綜合征，發(fā)病急而頑固，甚至可以引起急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等嚴(yán)重結(jié)局。盡管目前對(duì)其認(rèn)識(shí)和治療措施有很大進(jìn)展，但ARDS和MODS的病死率仍居高不下(40～60％)，治療方面亟待取得重大突破。革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是引起全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、ALI和ARDS的主要原因之一，肺臟是LPS最常累及和最先攻擊的靶器官。中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophils，PMN)在機(jī)體非特異性防御反應(yīng)中的地位毋容置疑，然而PMN又是革蘭氏陰性細(xì)菌等病原菌引起炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞。近年大量研究證實(shí)：PMN在肺組織中大量扣押、過度激活和清除延遲在SIRS→ALI→ARDS→MODS這一惡性發(fā)展過程中作用重大。因而采取有效措施，適時(shí)適度清除不需要的，處于持續(xù)激活狀態(tài)的PMN對(duì)于控制炎癥反應(yīng)的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要，將會(huì)給SIRS、ALI和ARDS的治療帶來新的曙光。 目前認(rèn)為細(xì)胞死亡有兩種形式，即細(xì)胞凋亡(apoptosis)和細(xì)胞壞死(necrosis)。細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞“自殺”性死亡形式。二十世紀(jì)九十年代以來細(xì)胞凋亡的研究被推向生命科學(xué)的前沿，形成了一個(gè)幾乎涉及生物醫(yī)學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的研究高潮。 PMN是分化終末細(xì)胞，壽命短暫。生理情況下衰老的PMN自發(fā)凋亡被吞噬細(xì)胞平穩(wěn)識(shí)別清除而不引發(fā)炎癥反應(yīng)，對(duì)維持循環(huán)血中PMN數(shù)量的穩(wěn)定具有重要意義。在感染或創(chuàng)傷等病理情況下PMN生 中文摘要 存時(shí)間延長(zhǎng)，這種變化與炎癥部位多種炎癥因子對(duì)PMN凋亡的延遲 作用有直接關(guān)系。炎癥部位PMN凋亡失控會(huì)導(dǎo)致PMN過量聚集、過 度激活，持續(xù)釋放毒性內(nèi)容物而加重炎癥反應(yīng)。在炎癥性疾病的病理 生理學(xué)研究領(lǐng)域有關(guān)PMN凋亡的研究方興未艾。己有資料顯示病理 條件下凋亡的PMN細(xì)胞表面受體表達(dá)下調(diào)，由受體介導(dǎo)的脫顆粒、 呼吸爆發(fā)等致炎功能下降；凋亡的PMN細(xì)胞膜保持完整，能夠避免 有毒內(nèi)容物的釋放；凋亡的PMN更易被吞噬細(xì)胞平穩(wěn)識(shí)別、吞噬； 更有意義的是，通常吞噬細(xì)胞在吞噬壞死PMN之后要釋放炎癥介質(zhì)， 但吞噬了凋亡的PMN后，能夠產(chǎn)生和釋放抑制炎癥的介質(zhì)。這種凋 亡和清除間的動(dòng)態(tài)平衡既防止了PMN的過度過量激活加重炎癥反應(yīng)， 又能夠避免凋亡的PMN繼發(fā)性壞死而釋放毒性內(nèi)容物來加重周圍組 織損傷。由此可見PMN凋亡作為非炎性清除PMN的方式，其啟動(dòng)的 時(shí)機(jī)和程度是影響ALI等多種炎癥性疾病的程度和轉(zhuǎn)歸的重要因素。 細(xì)胞凋亡是一種細(xì)胞主動(dòng)死亡的復(fù)雜過程，受到細(xì)胞內(nèi)外多種因 素的影響，同時(shí)受到多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的精確調(diào)控，這些通路的作用 形式不同，彼此之間又存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系。各個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之 間相互作用、相互協(xié)調(diào)，形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡的精 密、準(zhǔn)確調(diào)控。明確調(diào)控PMN凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成、作用及其 相互關(guān)系，，無疑是揭示PMN凋亡本質(zhì)并進(jìn)行干預(yù)的重要突破口。核 因子－卜B（nuclearfacto。h，NF－h(huán)）作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因于，是 多個(gè)信號(hào)通路的交匯點(diǎn)，在調(diào)控細(xì)胞凋亡中的作用近年來頗受學(xué)者關(guān) 注并成為最活躍的研究領(lǐng)域之一。NF－h(huán)的激活在多種細(xì)胞起著抑制 凋亡，延長(zhǎng)生存時(shí)間的作用。Ward提出W－h(huán)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有望成 為調(diào)控PMN凋亡的重要干預(yù)靶位。但關(guān)于NF－h(huán)在PMN凋亡失控 引起炎癥性疾病中的調(diào)控作用目前尚未得到系列深入的研究。 綜合分析現(xiàn)有資料，我們發(fā)現(xiàn)有關(guān)PMN凋亡失控在LPS引起的 ALI中的作用、在LPS延遲PMN凋亡過程中何種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起主 要調(diào)控作用以及對(duì)此如何加以干預(yù)以控制ALI的發(fā)生和發(fā)展，這一系 列的間題目前尚無明確答案。本課題試圖利用氣管內(nèi)滴注LPS致ALI 的動(dòng)物模型和體外分離培養(yǎng)的人血PMN，從整體、細(xì)胞和分子水平系 統(tǒng)地研究PMN凋亡失控在LPS引起的ALI中的重要地位，并進(jìn)一步 2 中文摘要 探討NF－h(huán)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的多個(gè)環(huán)節(jié)在調(diào)控PMN凋亡中的作用，以 期為上述問題找到答案，為臨床防治炎癥性疾病提供新的思路。 IPMN凋亡失控在LPS致急性肺損傷中的作用及發(fā)生機(jī)制 1．1！L－10抗LPS所致急性肺損傷時(shí)PMN凋亡及NF’．KB的變化 目的：研究 IL刁 抗氣管內(nèi)滴注 LPS所致急性肺損傷時(shí) PMN的凋亡 及M－IcB的變化。方潔：采用氣管內(nèi)滴注LPS復(fù)制SD大鼠ALI模型。 分為3組，n葉，①假手術(shù)＊ham）組：僅滴注無菌生理鹽水；②LPS 組：每只大鼠氣管內(nèi)滴注 LPS 00pg；③LPSnL刁 0組：每只大鼠同 時(shí)滴注 LPS 00屹和 IL
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2002
【分類號(hào)】：R363

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前4條

1 張君嵐,王殿華,劉艷梅,凌亦凌,黃善生;IL-10影響人PMN凋亡及p53、bcl-2蛋白表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[J];河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2000年02期

2 張君嵐,劉艷梅,王殿華,凌亦凌,黃善生;PMN在內(nèi)毒素氣管內(nèi)滴注致急性肺損傷中的作用[J];河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);1998年05期

3 汪承亞,盛瑞蘭,汪凡,丁小健,邱寧雷;吖啶橙/溴乙錠雙熒光染色檢測(cè)細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)方法[J];中國(guó)病理生理雜志;1998年01期

4 劉艷梅,王殿華,李陳莉,王慧娟;核因子-κB調(diào)控PMN凋亡在急性肺損傷發(fā)病中作用的研究[J];中國(guó)科學(xué)基金;2001年02期

本文編號(hào)：2677089