發(fā)布時間：2020-05-16 19:30

【摘要】：越來越多的研究結(jié)果表明視黃酸參與抑郁癥的發(fā)病過程。我們主要從抑郁癥兩個發(fā)病機制假說：下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸的過度驅(qū)動假說和BDNF-trkB介導(dǎo)的神經(jīng)再生和突觸功能障礙假說入手,探討視黃酸參與抑郁癥發(fā)病的分子機制,從而為了解和治療抑郁癥提供一個新的視角。 1.視黃酸經(jīng)CREB調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素基因的表達 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH),作為HPA的主要驅(qū)動力,在抑郁癥發(fā)病中起著重要作用。我們主要研究了視黃酸影響內(nèi)源性CRH表達的非經(jīng)典通路。通過干擾內(nèi)源性cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)的表達,發(fā)現(xiàn)視黃酸對CRH表達的上調(diào)作用下降。為了進一步闡述CREB是如何在這個過程中發(fā)揮作用的,檢測了視黃酸對CREB mRNA表達水平及磷酸化水平的作用。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)視黃酸不引起CREB mRNA水平的變化,但引起CREB的磷酸化水平增強。當加入CREB上游激酶的抑制劑后阻斷CREB的磷酸化,可以影響到視黃酸對CRH的調(diào)控作用。這提示我們視黃酸通過CREB調(diào)節(jié)CRH的基因表達。 2.視黃酸受體α對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素調(diào)控的分子機制 前期實驗結(jié)果表明視黃酸可以通過視黃酸受體a(retinoic acid receptor a, RARα),直接結(jié)合到CRH的啟動子區(qū)域調(diào)節(jié)CRH的表達。在此基礎(chǔ)上進一步研究RARα結(jié)合和調(diào)控CRH的分子機制。在CHO細胞系中過表達RARa,實驗結(jié)果顯示在有無視黃酸存在的情況下,均可上調(diào)CRH的表達。突變了CRH啟動子區(qū)上的雌激素半反應(yīng)元件(estrogen response elements half sites,1/2ERE)和cAMP反應(yīng)元件(cAMP regulatory element,CRE)后,這些位點的突變都導(dǎo)致CRH啟動子活性下降,結(jié)果提示這些位點對RARa介導(dǎo)的CRH的激活是很重要的。進一步探索了有類似效應(yīng)的另一個核受體雌激素受體(estrogen receptor α,ERα)與RARa在視黃酸調(diào)節(jié)中的作用。在BE(2)C細胞中干擾ERα,視黃酸對CRH的表達下調(diào),在雙分子熒光互補實驗中也發(fā)現(xiàn)兩者可以直接結(jié)合,這也提示我們可能兩者在CRH的調(diào)控中有協(xié)調(diào)作用。 3.視黃酸經(jīng)TrkB信號通路參與抑郁癥的發(fā)病過程 有研究發(fā)現(xiàn)視黃酸信號通路和腦源性生長因子(brain derived neurophic factor, BDNF)及其受體TrkB參與了抑郁癥的發(fā)病過程。在體外實驗中的實驗數(shù)據(jù)表明RARa可以結(jié)合TrkB的啟動子上的潛在的視黃酸受體反應(yīng)元件,激活TrkB基因的轉(zhuǎn)錄水平。進一步發(fā)現(xiàn)視黃酸還可以增強TrkB的磷酸化水平以及調(diào)節(jié)BDNF-TrkB通路的下游蛋白Akt和ERK磷酸化水平。在人腦組織的研究中發(fā)現(xiàn)視黃酸信號通路的關(guān)鍵蛋白,BDNF和TrkB各個亞型的mRNA水平在老年非自殺抑郁癥病人的前額葉背外側(cè)區(qū)域/前扣帶回皮層(dorsolateral prefrontal cortex/anterior cingulate cortex,DLPFC/ACC)顯著性降低。大鼠慢性不可預(yù)見性溫和性應(yīng)激抑郁模型的額葉皮層中也顯示類似結(jié)果。利用人腦組織進行免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)RARa和TrkB存在共標,同時在正常對照組的ACC發(fā)現(xiàn)兩者之間有正相關(guān),但在抑郁癥病人中這相關(guān)性消失。綜上所述,視黃酸通過對TrkB mRNA水平以及蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)作用參與了抑郁癥的發(fā)病,為治療抑郁癥提供了一個新的靶點。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R3411

【共引文獻】

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1 劉sボ，

本文編號：2667200