【摘要】： 天然自身抗體(NAA)廣泛存在于人和脊椎動(dòng)物體內(nèi)，具有多反應(yīng)性、親和力低、締和性廣及種屬特異性差的特點(diǎn)�？菇堑鞍鬃陨砜贵w(AK auto Ab)是NAA的重要組成部分，以往實(shí)驗(yàn)通過雜交瘤技術(shù)、免疫親和層析技術(shù)和噬菌體抗體庫技術(shù)分別獲得單克隆AK auto Ab、健康人血清多克隆AK auto Ab和基因工程人AK auto Ab，并對(duì)AK auto Ab免疫學(xué)特性及在體生理和病理意義進(jìn)行了廣泛的研究，直接或間接地發(fā)現(xiàn)AK auto Ab是機(jī)體正常免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的組成部分，在維護(hù)某些生理狀態(tài)的穩(wěn)定、清理衰老細(xì)胞及代謝產(chǎn)物、調(diào)節(jié)免疫和抗感染等方面起到重要作用；在某些病理情況下(如銀屑病、接觸性皮炎等)，體內(nèi)AK auto Ab的組分和滴度會(huì)發(fā)生變化，而正常水平的AK auto Ab則有利于限制病情的發(fā)展，促進(jìn)損傷的修復(fù)。在經(jīng)歷了長(zhǎng)期的生理性自身抗體與病理性自身抗體的產(chǎn)生及調(diào)控機(jī)制的研究以及自身抗體是“可怕的自身毒素”亦或是“自我識(shí)別分子”學(xué)術(shù)探討之后，逐漸意識(shí)到NAA的免疫自穩(wěn)態(tài)作用在免疫性疾病治療中的臨床意義，進(jìn)行了丙種球蛋白及多克隆AK auto Ab治療炎癥性皮膚病的嘗試，并朝基因工程抗體臨床應(yīng)用方向努力。 第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文 隨著各種補(bǔ)體和補(bǔ)體受體選擇性缺陷小鼠模型的逐步建立，代表 先天免疫的補(bǔ)體及其受體在后天免疫及自身兔疫中的諸多作用日益 受到人們的關(guān)注。 補(bǔ)體受體2型（CRZ；CDZI）是補(bǔ)體C3d蛋白的受體，同時(shí)也是 EB病毒（EBV）膜糖蛋白gp350漢20、CD23和WNJ的受體。 EBVgp350與CRZ的天然配體C3dg選擇結(jié)合CRZ上的相同位點(diǎn)，其 識(shí)別的表位位于SCRI和SCRZ。配體與SCR－l和SCR－2結(jié)合后， CRZ與細(xì)胞膜免疫球蛋白（Inlg）形成“共帽”k Of tho fCCCptor） 結(jié)構(gòu)，并經(jīng)過＊D19C＊21兒＊81肚u13復(fù)合體中＊D19的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以 及不依賴于 CD途徑的核仁素（nucleolin）酪氨酸磷酸化激活 B細(xì) 胞�，F(xiàn)己證實(shí)補(bǔ)體的活化以及B細(xì)胞表面CRZ的交聯(lián)在先天和獲得 性免疫之間架起了重要的橋梁，表現(xiàn)為 C3與 B細(xì)胞 CD ZI的相互作 用有利于啟動(dòng)抗體應(yīng)答反應(yīng)，并對(duì)初級(jí)抗體應(yīng)答反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用： CDZI／CD35對(duì)于抗體的親和性成熟具有重要作用，在抗原濃度低的 情況下，對(duì)于活化 B細(xì)胞是至關(guān)重要的，而且 mlgM（ 交聯(lián)有利 于特異的低親和性B細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞依賴性抗原和T細(xì)胞非依賴性抗 原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在補(bǔ)體研究的某些方面也涉及天然自身抗體的相關(guān) 內(nèi)容，補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)生NAA的B－1（CDS＋） B細(xì)胞有陽性選擇作用， ＊RI兒肚缺陷的＊企人小鼠腹膜＊m飛細(xì)胞群減少：低表達(dá)的抗原 需要補(bǔ)體的協(xié)同以便同源性B細(xì)胞識(shí)別，并使B細(xì)胞擴(kuò)增或得到陽 性選擇；補(bǔ)體受體的另一作用是把抗原固定于淋巴組織的濾泡樹突狀 細(xì)胞（FDC），而利于抗原的加工和呈遞；結(jié)合了原始蛋白抗原的 iC3ba3dg降低了受體對(duì)抗原的親和性所決定的細(xì)胞活化的閾值，導(dǎo) 致B細(xì)胞體細(xì)胞突變的較早發(fā)生和VDJ重排中的突變頻率的增加， 因而在抗體的親和性成熟過程中發(fā)揮重要作用。與SLE患者B細(xì)胞 －3－ 第四軍醫(yī)大學(xué)博土學(xué)位論文 hCRI和 hCRZ表達(dá)水平降低相似，SLE MRL／lpr ’J’鼠補(bǔ)體表達(dá)進(jìn)行性 降低并且發(fā)生較早，這表明補(bǔ)體系統(tǒng)與病理性免疫應(yīng)答同樣存在密切 聯(lián)系。 EBV通過與CDZI結(jié)合感染人B細(xì)胞，并可引起免疫球蛋白u(yù)g） 產(chǎn)生，而且主要發(fā)生在EBV合成胞膜糖蛋白的溶細(xì)胞期，這提示EBV 引起Ig的產(chǎn)生可能是通過蛋白調(diào)節(jié)途徑完成的，但目前還未有相關(guān) 研究的報(bào)道�，F(xiàn)己證實(shí)mVPP35O通過與m21結(jié)合可誘導(dǎo)B細(xì)胞增 殖以及幾－6的產(chǎn)生。Daha等研究發(fā)現(xiàn)抗m 抗體和PWh一起可以通 過激活m 刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgG、IgM和IgA，表明補(bǔ)體系統(tǒng)參與了抗 體產(chǎn)生的調(diào)節(jié)。 因而對(duì)影響人B細(xì)胞產(chǎn)生NAA的因素的研究，對(duì)于了解體內(nèi)NAA 的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)有重要意義。 我們首先檢驗(yàn)了EBV蛋白能否誘導(dǎo)比及相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。 采用聚蔗糖－泛影葡胺密度梯度離心法分離人臍帶血單個(gè)核細(xì)胞，卜 亮氨酸甲酯去除法去除單核細(xì)胞、NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，AET處 理綿羊紅細(xì)胞的花環(huán)形成分離法去除T細(xì)胞以收獲B細(xì)胞。紫外線 （UV）照射使 EBV DNA變性以檢驗(yàn) EBV蛋白的生物活性，以 UV滅活 的EBV刺激培養(yǎng)的B細(xì)胞，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)培養(yǎng)細(xì)胞＊、CD3、CD4 和＊ 的表達(dá)，ELISA法檢狽培養(yǎng)上清中 Ito hoG和 ItoM，AK auo Ah IQG和IQ＊以及IL一4、IL一6、IL一8、TNF一a。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：l、細(xì) 胞培養(yǎng)14天時(shí)，未檢測(cè)到T細(xì)胞，CDSB細(xì)胞占43％；28天時(shí)CDS＋B 細(xì)胞占47兒2、第18天以后各時(shí)間組ig IgG和IgM OD值升高，與 第18天以前各組相比有顯著差異（P＜0．05），，熱滅活EBV各時(shí)間組 IP IPG和IP＊ OD 值無顯著變化（P＞0．05）。3、第18天以后各時(shí)間 組AK auto Ah I吵 OD值升高，與第18天以前各組相比有顯著差異 －4－ 第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文 （P＜0．05
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2002
【分類號(hào)】：R392

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2663599