【摘要】：基因工程雜合抗生素代表微生物藥學(xué)領(lǐng)域最新研究發(fā)展的趨勢，利用基因重組優(yōu)化螺旋霉素，獲得具有更佳治療效果螺旋霉素衍生物，并將其推向臨床，符合國家倡導(dǎo)的高新科技成果轉(zhuǎn)化的方向。 基因工程抗生素--生技霉素(Shengjimycin or Biotechmycin)是由我所生物工程室王以光教授研究組利用基因重組技術(shù)將碳霉素產(chǎn)生菌：耐溫敏鏈霉菌(Streptomyces thermotolerances)生物合成過程中4″--O--異戊酰(或稱4″--異戊酰)基轉(zhuǎn)移酶基因整合至螺旋霉素產(chǎn)生菌(Streptomyces Spiramyceticus F21)染色體上構(gòu)建的基因工程菌：Streptomyces spiramyceticus WSJ-1所產(chǎn)生的雜合抗生素。 藥效學(xué)研究表明以4″--異戊酰螺旋霉素為主的生技霉素體內(nèi)療效明顯優(yōu)于臨床上大量使用的乙酰螺旋霉素，紅霉素，麥迪霉素等，具有開發(fā)價(jià)值，目前正在申報(bào)國家一類新藥。有望成為國內(nèi)第一個(gè)實(shí)用化的基因工程抗生素。為此，本課題組開展了生技霉素的化學(xué)研究。 本論文第一部分研究工作的主要成果在于：①針對生技霉素組分多，結(jié)構(gòu)差異小，理化性質(zhì)十分類似的特點(diǎn)，在本課題研究初期，摸索出了有分離并富集不同極性組分效果的逆流分配方法和對極性類似組分具有良好效果的分離介質(zhì)和溶劑系統(tǒng)以及組分檢測方法。②在以上工作基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)，實(shí)施了包括逆流分配，堿性硅膠真空層析，柱層析，薄層制備層析等不同分離原理的單元操作，在獲得純品方面取得了很好效果，分別得到目標(biāo)化合物3個(gè)，即：生技霉素A_1，B_1，E以及小組分3個(gè)，即：生技霉素A_2，生技霉素C_1，生技霉素D_1，共6個(gè)生技霉素組分，其中生技霉素A_2由生技霉素A_2α，生技霉素A_2β組成。③應(yīng)用包括2D--NMR(~1H-~1H COSY，~1H-~(13)C COSY)在內(nèi)的光譜學(xué)(UV，IR，SI--MS，F(xiàn)AB--MS，~1H~(13)CNMR)及GC和GC--MS的色譜--質(zhì)譜學(xué)的方法鑒定了7個(gè)生技霉素組分的結(jié)構(gòu)，分別為：生技霉素A_1(4″--異戊酰螺旋霉素Ⅲ)，生技霉素B_1(4″--異戊酰螺旋霉素Ⅱ)，生技霉素E(4″--異戊酰螺旋霉素Ⅰ)，，生技霉素A_2α(4″--正丁酰螺旋霉素Ⅲ)，生技霉素A_2β(4″--異丁酰螺旋霉素Ⅲ)，生技霉素C_1(4″--乙酰螺旋霉素Ⅲ)，生技霉素D_1(4″--乙酰酰螺旋霉素Ⅱ)，其中生技霉素A_2β(4″--異丁酰螺旋霉素Ⅲ)為新的4″--酰化螺旋霉素。④歸納了快速鑒定生技霉素組分的光譜學(xué)方法，為極微量組分的HPLC--MS，HPLC--NMR分析打下了基礎(chǔ)。⑤根據(jù)反相高效液相(RP--HPLC)，檢測了
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圖譜索引附圖1附圖2附圖3附圖4附圖5附圖6附圖7附圖8生技霉素A，的Uv.......................................……112生技霉素A，的IR...................................……，..…112生技霉素Al的SI一MS..................................……113生技霉素Al的’H一NMR...............................……113生技霉素AI的’3C一NMR...............................……114生技霉素A;的DEPT....................................……114生技霉素Al的’H一’HCOSY...........................……1巧生技霉素Al的’3C一’HCOSY.........................……1巧附圖9附圖10附圖11附圖12附圖13生技霉素Bl的UV........................................……116生技霉素B;的IR........................................……116生技霉素B;的sI一Ms..…，............................……117生技霉素Bl的’H一NMR...............................……117生技霉素B，的’3C一N州衛(wèi)........................……

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【學(xué)位授予單位】：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：1999
【分類號】：Q789;S482.28;R392

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2603434