【摘要】： 表位疫苗(epitope vaccine)是用抗原表位制備的疫苗,它減少了疫苗毒副作用,提高了安全性,增強了免疫針對性,是目前研制感染性疾病和惡性腫瘤疫苗最有發(fā)展前景的方向。然而,由于HLA在人群中呈高度多態(tài)性,受特定HLA限制的表位疫苗通常不能在所有個體中引起預(yù)期的免疫反應(yīng)。因此,對任何具有HLA基因多態(tài)性的目標群體而言,在研制表位疫苗時,設(shè)計同時攜帶多個目標抗原的多表位疫苗(multi-epitope vaccine)是非常必要的,其每一表位對部分人群是有效的,精心組合的多表位疫苗可以被多種遺傳背景的HLA分子識別并結(jié)合,從而得到高效遞呈。但是,在設(shè)計針對特定目標人群的某種多表位疫苗時,必須充分考慮目標人群中的HLA多態(tài)性特征,設(shè)計出理論免疫應(yīng)答水平高的多表位疫苗。目前國內(nèi)外尚缺乏專門針對中國人群HLA分子的遺傳結(jié)構(gòu)特征預(yù)測多表位疫苗的理論免疫應(yīng)答率并據(jù)此設(shè)計多表位疫苗的研究。因此,研究基于中國人群HLA位點遺傳結(jié)構(gòu)的多表位疫苗理論免疫預(yù)測系統(tǒng),對指導(dǎo)疫苗學(xué)家設(shè)計針對中國人群的高效多表位疫苗是非常必要的。研究表明中國人群遺傳結(jié)構(gòu)往往具有空間異質(zhì)性和空間結(jié)構(gòu)性特征,傳統(tǒng)的統(tǒng)計學(xué)方法難以準確刻畫其內(nèi)在規(guī)律性,必須采用空間遺傳學(xué)和空間統(tǒng)計學(xué)等學(xué)科方法結(jié)合進行研究。為此,本研究在地理信息系統(tǒng)(geographic information system,GIS)框架內(nèi),以國家基礎(chǔ)地理信息系統(tǒng)地名數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ),將理論群體遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、分子免疫學(xué)、空間遺傳學(xué)、空間統(tǒng)計學(xué)等多學(xué)科的理論方法相結(jié)合,針對中國人群HLA位點的遺傳結(jié)構(gòu)特征,構(gòu)建了“中國HLA-A、B位點限制性多表位疫苗設(shè)計的理論免疫應(yīng)答率預(yù)測系統(tǒng)”。旨在指導(dǎo)中國疫苗學(xué)家設(shè)計受HLA-A、B位點限制的多表位疫苗(包括DNA疫苗),評價或預(yù)測根據(jù)不同HLA組分組合設(shè)計的多表位疫苗(或DNA疫苗)在中國各地人群中的免疫效果。預(yù)計該系統(tǒng)投入應(yīng)用后,將具有廣闊的市場前景與眾多的用戶,將發(fā)揮其較大的經(jīng)濟效益和社會效益。全文由以下五章內(nèi)容組成: 第一章多表位疫苗研制的分子免疫學(xué)基礎(chǔ):簡介了HLA的結(jié)構(gòu)特征及其在表位疫苗免疫中的作用,重點介紹了HLA基因結(jié)構(gòu)及其遺傳特點,HLA-Ⅰ復(fù)合體基因表達產(chǎn)物。進而,詳述了與多表位疫苗研制有關(guān)的HLA復(fù)合體的免疫學(xué)功能以及HLA的分型規(guī)則及其對多表位疫苗研制的意義。此外,對表位疫苗研制的分子免疫學(xué)理論基礎(chǔ)進行了介紹,綜述了表位的篩選、鑒定方法以及表位疫苗的構(gòu)建過程。 第二章資料來源與空間數(shù)據(jù)庫的建立:收集HLA-A、B位點的群體遺傳學(xué)資料,選擇HLA-A、B位點的血清學(xué)特異性基因頻率數(shù)據(jù)、超型頻率數(shù)據(jù)以及單倍型頻率數(shù)據(jù),構(gòu)建中國人群HLA-A、B位點的群體遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫。以美國環(huán)境系統(tǒng)研究所(environment system research institute,ESRI)研制的arcGIS9.0系統(tǒng)為工具,構(gòu)建中國人群HLA位點空間遺傳學(xué)數(shù)據(jù)的管理與分析平臺。從而為進一步分析中國人群HLA位點的空間結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)建“中國HLA-A、B位點限制性多表位疫苗設(shè)計的理論免疫應(yīng)答率預(yù)測系統(tǒng)”奠定了基礎(chǔ)。 第三章中國人群HLA-A、B位點的空間遺傳結(jié)構(gòu)分析:在GIS框架內(nèi),采用主成分分析和典型趨勢面分析等方法對中國人群HLA-A、B位點的空間遺傳結(jié)構(gòu)進行了定量分析,進而采用arcGIS9.0的空間分析模塊的反距離加權(quán)法對主成分分析和典型趨勢面分析的結(jié)果進行了空間預(yù)測,繪制反映中國人群HLA-A、B位點的空間遺傳結(jié)構(gòu)特征的等值線圖,定量、直觀地反映了中國人群HLA-A、B位點的空間遺傳結(jié)構(gòu)特征。研究結(jié)果顯示,中國人群HLA-A、B位點遺傳結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出明顯的空間異質(zhì)性和空間結(jié)構(gòu)性,其特點為:①總體趨勢表現(xiàn)為各地漢族與當(dāng)?shù)厣贁?shù)民族在遺傳結(jié)構(gòu)上相似,形成特定的空間結(jié)構(gòu)區(qū)域,而南、北方漢族的遺傳結(jié)構(gòu)卻相差甚遠,接近于南、北方少數(shù)民族的差異,形成了明顯的南、北方空間結(jié)構(gòu)區(qū)域,自北向南形成了十分明顯的地理遺傳梯度變異性;②特定地理區(qū)域內(nèi)漢族群體遺傳結(jié)構(gòu)的空間異質(zhì)性程度很低,呈現(xiàn)出明顯的結(jié)構(gòu)化特征;③南方漢族與南方少數(shù)民族間地理隔離明顯,北方漢族與北方少數(shù)民族間地理隔離不明顯;④北方少數(shù)民族人群遺傳結(jié)構(gòu)的空間異質(zhì)性程度低,呈現(xiàn)出明顯的結(jié)構(gòu)化特征,南方少數(shù)民族人群的空間異質(zhì)性程度高,內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜。這些研究結(jié)論提示:由于中國人群HLA-A、B位點血清型與超型的遺傳結(jié)構(gòu)均呈現(xiàn)出高度空間異質(zhì)性和空間結(jié)構(gòu)性特征,在設(shè)計針對中國人群的多表位疫苗時,必須重視其HLA-A、B位點的遺傳多態(tài)性對疫苗免疫效果的影響。即中國疫苗學(xué)家在設(shè)計疫苗前,必須充分考慮其所研制的多表位疫苗在不同地區(qū)中的理論免疫效果。 第四章基于GIS的中國HLA-A、B位點限制性多表位疫苗設(shè)計的理論免疫應(yīng)答率預(yù)測系統(tǒng)的構(gòu)建:本章在上述分析HLA-A、B位點空間遺傳結(jié)構(gòu)特征的基礎(chǔ)上,進一步構(gòu)建了基于GIS的中國HLA-A、B位點限制性多表位疫苗設(shè)計的理論免疫應(yīng)答率預(yù)測系統(tǒng)。 主要研究方法和技術(shù)路線:①構(gòu)建了多表位疫苗設(shè)計的理論免疫應(yīng)答率估算的數(shù)學(xué)模型;②根據(jù)數(shù)學(xué)模型,分別在血清型和超型水平上,編制計算任意組合疫苗組分的積累表型頻率(CPF)的計算程序,從血清型與超型數(shù)據(jù)庫中自動完成任何疫苗組分的積累表型頻率(CPF);③采用空間統(tǒng)計學(xué)方法,利用GIS的空間分析模塊,分析中國人群HLA-A、B位點限制性多表位疫苗組分CPF的空間分布特征,構(gòu)建中國多表位疫苗設(shè)計的理論免疫應(yīng)答率預(yù)測系統(tǒng);④提出針對中國人群的多表位疫苗設(shè)計策略;⑤在arcGIS 9.0環(huán)境下實現(xiàn)CPF預(yù)測的程序化、標準化和可視化。 主要研究結(jié)論:①中國人群HLA-A、B位點限制性多表位疫苗組分CPF的空間分布呈現(xiàn)出明顯的空間異質(zhì)性和空間結(jié)構(gòu)性特點;②采用區(qū)間分析法有效地預(yù)測了在缺乏單倍型數(shù)據(jù)時的多表位疫苗的免疫效果;③在條件許可時,設(shè)計針對中國人群的多表位疫苗,應(yīng)盡量優(yōu)先選取HLA-A位點限制的表位;④HLA超型概念的提出,在一定程度上突破了HLA的限制性,簡化了多表位疫苗的設(shè)計工藝,本研究也對基于超型的理論免疫應(yīng)答率進行了預(yù)測。 預(yù)測系統(tǒng)的意義和應(yīng)用:所構(gòu)建的“基于GIS的中國HLA-A、B位點限制性多表位疫苗設(shè)計的理論免疫應(yīng)答率預(yù)測系統(tǒng)”,不僅可用于指導(dǎo)中國疫苗學(xué)家設(shè)計HLA-A、B位點限制性多表位疫苗(包括DNA疫苗),而且可用于評價或預(yù)測根據(jù)不同HLA-A、B組分組合設(shè)計的多表位疫苗(或DNA疫苗)在中國各地人群中的免疫效果。 第五章理論免疫應(yīng)答率預(yù)測結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示:為了在網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下,實現(xiàn)CPF預(yù)測結(jié)果的程序化、標準化和可視化,本章基于web平臺,利用ASP語言編寫了中國多表位疫苗理論免疫應(yīng)答率空間預(yù)測結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)展示系統(tǒng),據(jù)此建立了“中國HLA位點限制性多表位疫苗設(shè)計的理論免疫應(yīng)答率預(yù)測系統(tǒng)”網(wǎng)站。 網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的主要功能:①疫苗學(xué)家可以通過本網(wǎng)絡(luò)展示系統(tǒng)的系統(tǒng)查詢主頁面,查詢擬研究或評價的多表位疫苗的理論免疫應(yīng)答率在中國不同地區(qū)人群中的理論免疫應(yīng)答率空間預(yù)測等值線圖;②系統(tǒng)維護人員可以通過本系統(tǒng)的后臺管理主頁面快捷方便地實現(xiàn)網(wǎng)站的初始化設(shè)置以及維護升級;③網(wǎng)站為疫苗學(xué)家提供了豐富多彩的多表位疫苗設(shè)計的理論、方法知識,為他們提供了合作交流平臺;④實現(xiàn)了中國多表位疫苗設(shè)計的理論免疫應(yīng)答率預(yù)測結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化發(fā)布;⑤滿足了中國疫苗學(xué)家查詢針對中國人群的任何組分的HLA位點限制性多表位疫苗在任何中國人群中的理論免疫應(yīng)答率的需求。
【圖文】：

圖1.1人類HLA復(fù)合體基因結(jié)構(gòu)示意圖(卜載自:http:zzwww.e一gastroped.eom.br/jun05/eeliaca_antigen.htm)的遺傳學(xué)特點(l)高度多態(tài)性:HLA系統(tǒng)的多態(tài)性比已知的人類其它遺傳

圖1.2HLA一I類分子的膚結(jié)合槽二維空間構(gòu)型圖(卜載自:http:/八mmune認eb.xxmc.edu.en)一11類分子的結(jié)構(gòu)與HLA一I類分子的結(jié)構(gòu)類似，因本研類分子，在此不再贅述。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R392

【參考文獻】

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本文編號：2559961