【摘要】： 目前關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)發(fā)病機(jī)制的研究中,占主導(dǎo)地位的是由R.Ross提出的又不斷加以修正的“損傷—反應(yīng)假說”(theResponse-to-Injury Hypothesis)和“炎癥假說”(the Inflammaion Hypothesis)。兩假說均認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,EC)損傷、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)增殖在AS發(fā)生中起著關(guān)鍵作用,其中內(nèi)皮細(xì)胞損傷被認(rèn)為是AS病灶形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)。在假說的論述中一直未提及外膜在AS病灶形成和發(fā)展中的作用。傳統(tǒng)上認(rèn)為外膜只是血管外周一層松散的結(jié)締組織,僅僅對滋養(yǎng)血管和交感神經(jīng)末梢起支持作用。因?yàn)槠涿黠@的邊緣位置使血管外膜一直未成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。血管外膜特別是成纖維細(xì)胞在AS病灶形成和發(fā)展中的作用也不甚明了。 近年來,對于血管外膜究竟是心血管病變中無作用的旁觀者還是積極的參與者逐漸引起研究者的重視。有研究資料提示血管外膜通過直接或間接作用對血管的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)起著重要的調(diào)控作用。成纖維細(xì)胞作為血管外膜最主要的細(xì)胞類型,在血管病變過程中表現(xiàn)出組織學(xué)、生物化學(xué)和功能特性的變化,以調(diào)節(jié)血管對損傷和應(yīng)激的反應(yīng)能力。1962年Schwart和Mitchell對隨機(jī)選擇的111例35歲以上的男性和女性的440張組織切片進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管外膜炎癥程度與AS病變程度成正相關(guān),并對血管外膜炎細(xì)胞的浸潤程度進(jìn)行了分級。KimRayner則在基因水平上進(jìn)一步闡明外膜炎癥對AS病灶形成的影響。他用原位雜交方法連續(xù)觀察高脂喂養(yǎng)0—12周載脂蛋白E基因敲除(apolipoprotein Eknockout,apoE(-/-))小鼠主動(dòng)脈切片,發(fā)現(xiàn)在AS病灶形成中,單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,JE/MCP-1)及其受體C-C趨化受體2(C-C chemokine receptor—2,CCR-2)的mRNA表達(dá)最早見于外膜的間質(zhì)細(xì)胞,隨后才出現(xiàn)大量表達(dá)MCP-1的巨噬細(xì)胞。從而提示在內(nèi)膜損傷之前外膜中即有炎細(xì)胞的浸潤。Mori等將MCP-1突變基因轉(zhuǎn)染至球囊損傷的兔頸動(dòng)脈局部骨骼肌后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染抑制了MCP-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),外膜巨噬細(xì)胞的聚集被顯著抑制,外膜纖維化程度減輕,從而使病理性血管重塑減弱。有報(bào)道血管外膜細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分在AS和再狹窄的過程中也發(fā)生改變。Durmowicz等觀察到血管外膜膠原和彈性蛋白產(chǎn)生和積聚在肺動(dòng)脈高壓進(jìn)程中顯著增加。Zalewski報(bào)告冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)后先有外膜成纖維細(xì)胞的增殖,然后轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast,MF)遷移到新生內(nèi)膜。而且在頸動(dòng)脈動(dòng)—靜脈移植中,外膜成纖維細(xì)胞的增生、向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、向新生內(nèi)膜的遷移都早于新生內(nèi)膜的增生。但是在這些相關(guān)研究報(bào)道中多數(shù)認(rèn)為血管外膜炎癥及其他外膜的反應(yīng)都是AS等心血管疾病的晚期病理變化。國內(nèi)外關(guān)于血管外膜參與AS病灶形成尤其是早期病灶形成的報(bào)道也非常少。 我實(shí)驗(yàn)室在前期研究工作中發(fā)現(xiàn)apoE(-/-)小鼠冠狀動(dòng)脈(coronaryartery,CA)主干和心肌內(nèi)CA小分支部分外膜區(qū)域有炎性細(xì)胞聚集,從而誘發(fā)該段AS病灶形成和延伸。 目的: 為進(jìn)一步探討血管外膜在AS病灶形成和進(jìn)展中的作用,本課題擬通過整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究aopE(-/-)小鼠血管外膜尤其是外膜成纖維細(xì)胞在AS發(fā)展的不同階段在表型轉(zhuǎn)化、增殖、遷移、膠原合成和各種細(xì)胞因子表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化,進(jìn)一步更加系統(tǒng)地研究血管外膜特別是成纖維細(xì)胞激活與AS病灶形成和發(fā)展的關(guān)系。另外,我們亦通過體外培養(yǎng)apoE(-/-)小鼠血管外膜成纖維細(xì)胞,觀察其與對照組野生型C57BL/6小鼠在細(xì)胞表型、功能特性和基因表達(dá)譜的差異,從中選擇差異基因進(jìn)行分析,進(jìn)一步系統(tǒng)探討血管外膜成纖維細(xì)胞參與AS病灶形成的機(jī)制。因血管外膜的特殊位置,可以從中選取興趣基因以外膜為作用靶點(diǎn)進(jìn)行基因治療,從而為AS的治療開辟新的途徑,同時(shí)也為我們提出假說—血管外膜成纖維細(xì)胞激活,促使早期動(dòng)脈粥樣硬化病灶形成及病灶的進(jìn)展提供試驗(yàn)依據(jù)。本課題將分以下三個(gè)部分進(jìn)行研究和討論: 第一部分:整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究血管外膜激活在AS病灶形成及發(fā)展中的作用 方法: 選擇6周齡apoE-/-小鼠和野生型C57BL/6小鼠,分別給予高脂飼料(基礎(chǔ)飼料84.75%、飽和脂肪15%、膽固醇0.25%)0、2、4、和8周。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)處死動(dòng)物前24小時(shí)經(jīng)腹腔注射5—溴—2—脫氧尿嘧啶(BrdU),選取升主動(dòng)脈制備連續(xù)切片。部分切片進(jìn)行HE及Movat染色,以觀察組織形態(tài)學(xué)的變化并測量外膜厚度的變化。部分切片行天狼猩紅染色,偏振光分析Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原分布和含量的變化。用免疫組化方法觀察不同階段血管外膜和內(nèi)膜α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-Smooth Muscle-actin,α-SM-actin)、波形蛋白(vimentin)、結(jié)蛋白(desmin)、BrdU、MCP-1、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesionmolecule-1,ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(Vascular cell adhesionmolecule-1,VCAM-1)、轉(zhuǎn)化生長因子β_1(transforming growth factor beta 1,TGF-β_1)及p47phox等細(xì)胞因子表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化。用熒光原位雜交技術(shù)檢測JE/MCP-1mRNA的表達(dá)。 結(jié)果顯示: 1.apoE(-/-)小鼠血管外膜厚度隨著高脂喂養(yǎng)時(shí)間延長逐漸增加。其在高脂喂養(yǎng)4周后動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)泡沫細(xì)胞,高脂喂養(yǎng)8周后內(nèi)膜AS病灶進(jìn)一步發(fā)展。而C57BL/6小鼠血管外膜厚度在高脂喂養(yǎng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)沒有顯著變化,而且也未觀察到內(nèi)膜損傷的任何跡象。 2.高脂喂養(yǎng)2周、4周后的apoE(-/-)小鼠外膜細(xì)胞檢測到少量α-SM-actin的陽性表達(dá),8W后幾乎無α-SM-actin的表達(dá),desmin始終呈陰性,大部分細(xì)胞呈現(xiàn)vimentin陽性,顯示檢測細(xì)胞為成纖維細(xì)胞,并表現(xiàn)出轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞的特性。C57BL/6小鼠血管外膜始終未檢測到α-SM-actin的陽性表達(dá)。3.apoE(-/-)小鼠隨著高脂喂養(yǎng)時(shí)間延長,主動(dòng)脈外膜膠原含量增加,均高于對照組C57BL/6小鼠。高脂喂養(yǎng)前及2周后,主動(dòng)脈外膜膠原主要為Ⅲ型膠原,而高脂喂養(yǎng)4周,8周后,Ⅰ型膠原所占比例增加。而C57BL/6小鼠在高脂喂養(yǎng)前后主動(dòng)脈外膜膠原合成無顯著性變化。 4.6周齡apoE(-/-)小鼠高脂喂養(yǎng)2周后,在無可見內(nèi)膜病灶形成之前,首先在主動(dòng)脈外膜發(fā)現(xiàn)BrdU陽性細(xì)胞,之后才在損傷內(nèi)膜觀察到BrdU標(biāo)記細(xì)胞。而C57BL/6小鼠高脂喂養(yǎng)前后并未檢測到BrdU標(biāo)記的細(xì)胞。 5.apoE(-/-)小鼠在內(nèi)膜沒有任何病灶形成之前,外膜已經(jīng)檢測到MCP-1mRNA及蛋白,TGF-β_1,p47phox,VCAM-1的表達(dá),隨著高脂喂養(yǎng)時(shí)間增加,主動(dòng)脈外膜滋養(yǎng)血管內(nèi)膜ICAM-1的表達(dá)也增加。在C57BL/6小鼠主動(dòng)脈外膜也檢測到ICAM-1的表達(dá),但其表達(dá)量少且穩(wěn)定,各時(shí)間點(diǎn)之間無明顯變化,另外其主動(dòng)脈外膜也有極少量p47phox表達(dá),但高脂喂養(yǎng)前后并沒有顯著變化。 結(jié)論: 1.在apoE(-/-)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病灶出現(xiàn)之前,動(dòng)脈外膜首先被激活,其主要表現(xiàn)是成纖維細(xì)胞激活,并促使病灶的形成和進(jìn)展。 2.在高脂血癥等危險(xiǎn)因素作用下,在動(dòng)脈內(nèi)膜病灶形成之前,動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞的特性、合成膠原纖維增多、增殖活性增強(qiáng)、合成和釋放活性細(xì)胞因子增多。 3.在高脂血癥等危險(xiǎn)因素作用下,在動(dòng)脈內(nèi)膜病灶形成之前,外膜滋養(yǎng)血管黏附分子表達(dá)增多,這也是外膜激活的表現(xiàn)之一。 4.氧化應(yīng)激既是血管外膜成纖維細(xì)胞激活的原因之一,又是成纖維細(xì)胞激活后通過旁分泌和自分泌方式,促進(jìn)病灶形成和發(fā)展的重要機(jī)理之一。 5.動(dòng)脈外膜炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化病灶形成和發(fā)展過程中的早期事件之一。 第二部分:體外培養(yǎng)血管外膜成纖維細(xì)胞研究其在AS病灶形成及發(fā)展中的作用 方法: 取6周齡apoE(-/-)小鼠和野生型C57BL/6小鼠,在高脂2周后用組織塊法體外培養(yǎng)血管外膜成纖維細(xì)胞,取3～7代細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。用免疫熒光法檢測vimentin、desmin和α-SM-actin的表達(dá),結(jié)合透射電鏡觀察細(xì)胞表型變化。用羥脯氨酸測試盒測定膠原合成情況。分別用CCK-8測試盒及BrdU摻入法測定細(xì)胞增殖活性的變化,流式細(xì)胞PI染色測定細(xì)胞周期。用插入式Transwell小室檢測細(xì)胞的遷移能力。NADPH氧化酶活性檢測試劑盒及超氧陰離子檢測試劑盒檢測細(xì)胞NADPH氧化酶活性及超氧陰離子的生成。應(yīng)用NADPH氧化酶的特異性抑制劑DPI作用于細(xì)胞然后再檢測細(xì)胞的增殖和遷移活性,觀察NADPH氧化酶對成纖維細(xì)胞增殖和遷移活性的影響。采用基因芯片技術(shù)觀察細(xì)胞基因表達(dá)譜的差異,然后用RT-PCR和Western-blot在mRNA和蛋白水平上進(jìn)一步驗(yàn)證部分差異基因。將p47phox基因的Stealth siRNA,轉(zhuǎn)染apoE(-/-)小鼠血管外膜成纖維細(xì)胞,觀察其對apoE(-/-)小鼠血管外膜成纖維細(xì)胞NADPH氧化酶的抑制作用及其對細(xì)胞增殖和遷移活性的阻斷效應(yīng)。 結(jié)果顯示: 1.兩組小鼠培養(yǎng)血管外膜細(xì)胞均呈現(xiàn)vimentin(+),desmin(-),表現(xiàn)出典型成纖維細(xì)胞的特征。apoE(-/-)小鼠有少量細(xì)胞表現(xiàn)為α-SM-actin陽性,有部分超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,可見肌絲明顯增多。而C57BL/6小鼠培養(yǎng)細(xì)胞未檢測到α-SM-actin的陽性表達(dá),超微結(jié)構(gòu)也無明顯變化。 2.apoE(-/-)小鼠血管外膜成纖維細(xì)胞合成膠原量高于C57BL/6小鼠,兩組之間有顯著性差異。 3.血清濃度為5%,10%,20%時(shí),apoE(-/-)小鼠血管外膜成纖維細(xì)胞增殖活性明顯高于C57BL/6小鼠,BrdU摻入法也得到相同結(jié)果。apoE(-/-)小鼠血管外膜成纖維細(xì)胞S期及G_2/M期所占百分比明顯高于對照組C57BL/6小鼠。 4.apoE(-/-)小鼠與C57BL/6小鼠相比,培養(yǎng)的外膜成纖維細(xì)胞遷移到Transwell小室下室的細(xì)胞數(shù)明顯增多,兩組之間有顯著性差異。 5.apoE(-/-)小鼠較C57BL/6小鼠血管外膜成纖維細(xì)胞NADPH氧化酶活性增加,超氧陰離子生成增多,兩組間有顯著性差異。 6.應(yīng)用NADPH氧化酶的特異性抑制劑DPI作用于細(xì)胞可明顯降低培養(yǎng)細(xì)胞NADPH氧化酶活性,減少超氧陰離子生成,apoE(-/-)小鼠細(xì)胞增殖和遷移活性受到顯著抑制。 7.apoE(-/-)小鼠和C57BL/6小鼠成纖維細(xì)胞基因芯片檢測結(jié)果顯示:apoE(-/-)小鼠成纖維細(xì)胞中癌基因如Rab3a、Rab1、Fyn、c-Met等,生長因子如PDGF、FGF、TGF等,炎性因子如IL-4、Tnfsf等,趨化因子如MCP-5、CCR-2、CCR-5等,黏附分子如ICAM-2、Itga3、CD36等,細(xì)胞外基質(zhì)如collagen、Fbn2、TN-C、Fibulin4等,還有一些酶類如Noxol、Mapk、Prkcbpl等基因都是上調(diào)的;而凋亡相關(guān)基因、抑癌基因都是下調(diào)的。差異表達(dá)基因主要與細(xì)胞生長,氧化應(yīng)激,信號轉(zhuǎn)導(dǎo),炎癥,細(xì)胞黏附等生物過程有關(guān)。 8.apoE(-/-)小鼠成纖維細(xì)胞collagenⅠ、collagenⅢ、TGF-β_1、MCP-1、CCR-2、PDGF-b及p47phox的mRNA水平都明顯高于對照組小鼠。TGF-β_1、MCP-1、PDGF-b及p47phox的蛋白表達(dá)水平與RT-PCR結(jié)果是相一致的,明顯高于對照組小鼠。 9.轉(zhuǎn)染apoE(-/-)小鼠成纖維細(xì)胞p47phox Stealth siRNA(MSS206956)48h后可有效抑制p47phox基因的表達(dá),抑制NADPH氧化酶的活性,并可顯著減輕成纖維細(xì)胞的增殖和遷移活性。 結(jié)論: 1.apoE(-/-)小鼠與C57BL/6小鼠的成纖維細(xì)胞相比,部分轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。 2.apoE(-/-)小鼠與C57BL/6小鼠成纖維細(xì)胞相比表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖、遷移活性、NADPH氧化酶活性、膠原合成能力和釋放活性細(xì)胞因子的能力。 3.氧化應(yīng)激參與外膜成纖維細(xì)胞的激活,激活的成纖維細(xì)胞又通過NADPH氧化酶活性增強(qiáng)生成更多的氧自由基,促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖及遷移活性。 4.動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞NADPH氧化酶亞組分p47phox可作為動(dòng)脈粥樣硬化基因治療的靶點(diǎn)。 第三部分:提出新的假說 根據(jù)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn),體外實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)證據(jù),我們提出一個(gè)新的假說—血管外膜成纖維細(xì)胞激活,促使早期動(dòng)脈粥樣硬化病灶形成及病灶的進(jìn)展。這將是對損傷—反應(yīng)假說和炎癥假說的一個(gè)補(bǔ)充。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R363

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2 賈慶哲;糖基化終產(chǎn)物通過樹突狀細(xì)胞促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

3 馬魯波;氣血并治方干預(yù)周圍動(dòng)脈粥樣硬化介入術(shù)后血流灌注的研究[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2006年

4 宋魯成;參夏合劑對培養(yǎng)血管平滑肌和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊細(xì)胞凋亡的影響[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2006年

5 王穎;Toll樣受體4基因干預(yù)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2007年

6 譚春江;泛素蛋白酶體通路在動(dòng)脈粥樣硬化中作用的研究[D];汕頭大學(xué);2007年

7 龍民慧;SAK衍生體（瑞心平）對動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)效果的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2008年

8 吳文勝;線粒體功能相關(guān)因子在血管平滑肌細(xì)胞表型改變中的作用[D];中國醫(yī)科大學(xué);2007年

9 李建初;腎動(dòng)脈狹窄的彩色多普勒超聲評價(jià)[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2007年

10 阮景成;陳鏡合教授冠心病學(xué)術(shù)思想研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳濤;血清脂聯(lián)素與2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2007年

2 徐敏雯;動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄的診斷及其相關(guān)因素分析[D];蘇州大學(xué);2007年

3 劉金龍;分叉管脈動(dòng)流的數(shù)值模擬與實(shí)驗(yàn)研究[D];上海交通大學(xué);2008年

4 鄭立宏;辛伐他汀對動(dòng)脈粥樣硬化大鼠主動(dòng)脈血紅素氧合酶-1表達(dá)的影響[D];南昌大學(xué);2008年

5 胡新貴;苯扎貝特對ox-LDL所誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞eNOS表達(dá)的影響及其機(jī)制[D];山西醫(yī)科大學(xué);2009年

6 徐哲榮;老年男性動(dòng)脈粥樣硬化與雄激素水平的研究[D];浙江大學(xué);2005年

7 王紅霞;青中年腦梗死患者頸動(dòng)脈顱外段動(dòng)脈粥樣硬化的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2005年

8 費(fèi)曉紅;血漿不對稱二甲基精氨酸測定在高膽固醇血癥中的應(yīng)用及通心絡(luò)的干預(yù)作用[D];浙江大學(xué);2005年

9 袁桂莉;頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與心血管危險(xiǎn)因素聚集性的關(guān)系[D];河北醫(yī)科大學(xué);2005年

10 何光彬;股動(dòng)脈形態(tài)、功能和血流動(dòng)力學(xué)改變與腦梗死的關(guān)系研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年

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本文編號：2527931