發(fā)布時間：2019-06-12 03:49

【摘要】： 腫瘤的血管生成對于腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移有重要意義。腫瘤的生長可分為無血管期(avascular stage)和血管期(vascular stage),體積超過1～2 mm3的腫瘤即進入血管期,需要新生血管維持營養(yǎng)供給和排泄代謝產(chǎn)物從而迅速生長并可發(fā)生轉(zhuǎn)移。Folkman因而假設(shè)通過抑制血管生成便可抑制腫瘤的生長,這種設(shè)想得到了極好的驗證,從此抗血管生成(antiangio genesis)治療腫瘤的理論與實踐開始確立、發(fā)展。 近年來,抗血管生成研究的熱點包括:VEGF及其受體抑制劑;阻斷內(nèi)皮細胞增殖的藥物;基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPI)等。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的生物學活性最強,特異性最高的促血管生長因子,由腫瘤細胞、血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞所合成,并通過自分泌/旁分泌方式特異地作用于血管內(nèi)皮細胞上的受體,具有促進內(nèi)皮細胞生長、增殖、遷移、細胞外基質(zhì)降解、血管管型結(jié)構(gòu)的形成等作用,對于腫瘤血管生成過具有重要作用,所以VEGF及VEGFR被認為是最有前途的抗腫瘤血管生成的靶點。Bevacizumab (Avastin)是第一個被FDA批準用于抗VEGF的單克隆抗體,臨床試驗表明對于結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌等都具有良好的療效。但單抗治療的費用高、劑量大,需要反復(fù)注射及免疫原性反應(yīng)極大的限制了單抗的臨床應(yīng)用。因此,構(gòu)建針對VEGF的治療性疫苗,刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性體液免疫,從而中和VEGF,抑制腫瘤生長,這種方式克服了單抗的不足具有良好的發(fā)展前景。 模擬表位疫苗是近年來隨著噬菌體肽庫技術(shù)發(fā)展起來的一類疫苗,它可以在構(gòu)像上模擬天然抗原,誘導(dǎo)相應(yīng)天然表位特異性的體液免疫反應(yīng),而且由于模擬表位分子小,可以直接以化學合成的方式得到,與傳統(tǒng)疫苗以及基因工程產(chǎn)品相比,它造價低、工藝簡單、質(zhì)量容易控制、無致瘤性、無內(nèi)毒素、無感染源等優(yōu)點,因此是具有開發(fā)前景的一類疫苗。 本課題利用噬菌體隨機呈現(xiàn)肽庫篩選技術(shù)篩選獲得VEGF分子的模擬表位DHTLYTPYHTHP,經(jīng)驗證,這個肽可以模擬VEGF單克隆抗體Bevacizumab (Avastin)所識別的表位構(gòu)象。以該表位為基礎(chǔ),使用匙孔藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin,KLH)為載體構(gòu)建了針對VEGF的治療性疫苗KLH-12P。該表位疫苗可以在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)出抗血清,該抗血清可以與VEGF結(jié)合,并且對于血管內(nèi)皮細胞的增長和遷移具有抑制作用。
[Abstract]:Tumor angiogenesis is of great significance for tumor growth, invasion and metastasis. The growth of tumors can be divided into non-vascular (avascular stage) and tumors with a volume of more than 1 鈮，

本文編號：2497707