【摘要】： 日本血吸蟲病(schistosomiasis japonica)迄今仍然是我國主要公共衛(wèi)生問題之一。依據(jù)疾病傳播的生態(tài)學(xué)原理確定的綜合防治措施雖然有效,但效果難以鞏固。鑒于疫苗在許多傳染病控制中無可比擬的作用,試圖發(fā)展血吸蟲病疫苗是二十世紀(jì)六十年代以來世界各國有關(guān)科學(xué)家為之奮斗的目標(biāo)。但經(jīng)過長(zhǎng)期努力,迄今尚未能成功研制出有效的抗血吸蟲感染的疫苗,其原因在于對(duì)血吸蟲感染中存在的一些免疫現(xiàn)象及其分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)還比較模糊,因而極大地限制了我們明確選擇日本血吸蟲病疫苗發(fā)展。 輻照致弱尾蚴疫苗免疫可以誘導(dǎo)相對(duì)高水平的保護(hù)力。由于現(xiàn)實(shí)的條件和倫理的原因,不能以輻照致弱尾蚴直接免疫人。關(guān)于輻照尾蚴免疫誘導(dǎo)高保護(hù)力的機(jī)制,現(xiàn)有的主要觀點(diǎn)是:輻照誘導(dǎo)了尾蚴成分的改變并因此更加有效地誘導(dǎo)了免疫活化;另一種觀點(diǎn)認(rèn)為輻照致弱尾蚴不能發(fā)育為成蟲產(chǎn)卵,從而避免了蟲卵沉積和蟲卵抗原釋放對(duì)宿主免疫應(yīng)答的下調(diào)和抑制作用,從而可以使機(jī)體內(nèi)存在的,已經(jīng)被輻照致弱尾蚴抗原(attenuated cercaria antigen, ACA)活化的免疫細(xì)胞,對(duì)再次接觸到的來自正常尾蚴的抗原發(fā)生有效的活化并發(fā)揮有效的攻擊和殺傷效應(yīng)。以往研究多以體內(nèi)實(shí)驗(yàn)對(duì)獲得性免疫應(yīng)答的免疫效應(yīng)進(jìn)行觀察和分析,或者對(duì)正常尾蚴抗原(normal cercaria antigen, NCA)與ACA組分進(jìn)行比較分析。這些研究結(jié)果為理解輻照致弱尾蚴誘導(dǎo)保護(hù)力的分子機(jī)制提供了諸多支持。 基于先天免疫在啟動(dòng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中的重要作用,觀察和比較日本血吸蟲NCA和/或ACA以及可溶性蟲卵抗原(soluble egg antigen, SEA)對(duì)抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cells, APCs)的作用也具有重要意義,可為解釋輻照致弱尾蚴誘導(dǎo)保護(hù)力的分子機(jī)制提供新的視角。一方面,APCs攝取病原體成分并降解為小分子抗原肽,通過主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子(major histocompatibility complexⅡ, MHCⅡ)遞呈給T細(xì)胞受體(T cell receptor, TCR)識(shí)別;另一方面,APCs通過模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors, PRRs)識(shí)別病原體相關(guān)的分子模式(pathogen-associated molecular pattern,.PAMP),啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá),分泌各種細(xì)胞因子對(duì)免疫應(yīng)答起重要的調(diào)節(jié)作用。本研究基于APCs在啟動(dòng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵作用,著眼于血吸蟲抗原對(duì)MHCⅡ表達(dá)的調(diào)節(jié),著重觀察了血吸蟲感染早期和晚期階段涉及的兩種重要抗原,即NCA、ACA和SEA對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞模型細(xì)胞系RAW264.7的免疫調(diào)節(jié)。 本研究結(jié)果證實(shí),日本血吸蟲SEA可以顯著抑制IFN-γ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞MHCⅡ的表達(dá);IFN-γ可以促進(jìn)SEA誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-10和IL-6;IL-10對(duì)介導(dǎo)SEA誘導(dǎo)的MHCⅡ下調(diào)起重要作用,SEA也通過誘導(dǎo)IL-6抑制MHCⅡ表達(dá);在IFN-γ存在條件下,SEA誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌TGF-β的過程受到抑制并且未顯示TGF-β對(duì)MHCⅡ的抑制作用; SEA通過TLR4識(shí)別下調(diào)巨噬細(xì)胞MHCⅡ表達(dá)。 本研究結(jié)果顯示,NCA與ACA不同地調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞MHCⅡ分子表達(dá),NCA可以顯著下調(diào)IFN-γ誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ,而ACA對(duì)IFN-γ誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ不具有明顯影響;NCA在IFN-γ存在條件下誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10、IL-6和PGE2均顯著高于ACA刺激組。這些結(jié)果提示正常尾蚴可能通過誘導(dǎo)APCs分泌抑制性因子下調(diào)MHCⅡ表達(dá)實(shí)現(xiàn)免疫逃避,而輻照則可能由于導(dǎo)致尾蚴成分變化而廢除或者抑制了其中抑制MHCⅡ表達(dá)的因素,從而有效地致敏和活化了T細(xì)胞。 總之,本研究從日本血吸蟲尾蚴和蟲卵抗原對(duì)MHCⅡ表達(dá)的調(diào)節(jié)的角度,為血吸蟲感染后期免疫應(yīng)答的下調(diào)和抑制以及正常尾蚴感染與輻照尾蚴免疫誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答活化和效應(yīng)的差異提供了合理的解釋,其中的相關(guān)分子機(jī)制值得進(jìn)一步探討。
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【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R392

【參考文獻(xiàn)】

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1 李華,陳曉光,楊培梁,周曉紅,沈樹滿,彭鴻娟,吳昆;紫外線照射前后日本血吸蟲尾蚴抗原的初步分析[J];第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2002年08期

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本文編號(hào)：2312605