本文選題：AIRE + 外周耐受　； 參考：《吉林大學(xué)》2009年碩士論文

【摘要】： 自身免疫調(diào)節(jié)因子(Autoimmune regulator,AIRE)單一基因突變將導(dǎo)致由自身免疫應(yīng)答介導(dǎo)的、以多器官損傷為特征的自身免疫性多腺體綜合癥I。由于這一基因的異�？蓪�(dǎo)致多腺體的自身免疫疾病的發(fā)生,因此推測(cè)在正常條件下AIRE很可能在維持自身耐受中發(fā)揮重要作用。以往研究表明,AIRE在維持中樞耐受方面發(fā)揮著重要的功能,而AIRE在中樞及外周免疫器官及細(xì)胞上均有表達(dá)。提示AIRE除參與中樞耐受機(jī)制外,在外周耐受機(jī)制中可能也同樣發(fā)揮著重要作用。但其確切的作用及作用機(jī)制仍不清楚。本課題組前期研究表明,AIRE可調(diào)控APC上TLRs、MHC-II類分子和CD86表達(dá),從而可能影響APC的抗原識(shí)別、提呈和活化T細(xì)胞的能力,在外周免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。本研究將在課題組前期工作的基礎(chǔ)上深入探討表達(dá)在外周的AIRE通過何種機(jī)制發(fā)揮其在外周免疫耐受中的作用。 本研究以探討AIRE通過TLR4對(duì)CD4+CD25+Treg的影響及其機(jī)制為目的,從以下三方面進(jìn)行研究: 1、通過將AIRE基因轉(zhuǎn)入APC細(xì)胞中,建立細(xì)胞模型,進(jìn)行對(duì)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量及其功能的研究,初步探討AIRE在外周耐受中的作用機(jī)制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染AIRE的RAW264.7細(xì)胞可以促進(jìn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的產(chǎn)生及Foxp3的表達(dá)。結(jié)果表明AIRE很可能在維持外周耐受方面發(fā)揮著重要的作用。 2、進(jìn)一步研究了TLR4在AIRE對(duì)CD4+CD25+Treg細(xì)胞影響中的作用,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)阻斷TLR4后,CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量減少及功能降低。結(jié)果表明AIRE可能通過調(diào)節(jié)TLR4來影響CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量及功能,進(jìn)而在維持外周耐受方面發(fā)揮著重要的功能。 3、最后研究了AIRE是否是通過TLR4影響Notch1進(jìn)而對(duì)CD4+CD25+Treg細(xì)胞產(chǎn)生影響,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIRE能夠促進(jìn)Notch1的表達(dá),當(dāng)阻斷Notch1后,CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量減少及功能降低。結(jié)果表明Notch1可能在AIRE對(duì)CD4+CD25+Treg細(xì)胞影響的過程中發(fā)揮一定的作用,進(jìn)而在維持外周耐受方面發(fā)揮著重要的功能。但由于時(shí)間的原因,AIRE是否是通過TLR4影響Notch1的變化進(jìn)而對(duì)CD4+CD25+Treg細(xì)胞產(chǎn)生影響這一推測(cè)沒有得到證實(shí),在今后的實(shí)驗(yàn)中將會(huì)繼續(xù)研究。 本研究意義在于:進(jìn)一步揭示了AIRE在維持外周耐受方面發(fā)揮著重要的作用。為全面理解AIRE突變?cè)贏PECED發(fā)病中的作用機(jī)制提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù),并為應(yīng)用AIRE基因誘導(dǎo)耐受,干預(yù)治療自身免疫病、移植排斥等開辟了新的思路。
[Abstract]:Autoimmune regulatory factor autoimmune regulatory agent AIREA single gene mutation will lead to autoimmune polyglandular syndrome, which is mediated by autoimmune response and characterized by multiple organ damage. Since the abnormality of this gene can lead to autoimmune disease in polyglandular body, it is assumed that air may play an important role in maintaining self tolerance in normal conditions. Previous studies have shown that air plays an important role in maintaining central tolerance, and air is expressed in both central and peripheral immune organs and cells. These results suggest that air may also play an important role in peripheral tolerance in addition to its central tolerance mechanism. However, its exact role and mechanism are still unclear. Our previous studies have shown that Aire can regulate the expression of TLRsSU MHC-II molecules and CD86 on APC, which may affect the ability of antigen recognition, presentation and activation of T cells, and play an important role in peripheral immune response. Based on the previous work of the research group, this study will explore the mechanism by which the peripheral air expression plays its role in peripheral immune tolerance. The purpose of this study was to investigate the effect of aire on CD4 CD25 Treg by TLR4 and its mechanism. The following three aspects were studied: 1. The cell model was established by transferring air gene into APC cells. To study the number and function of CD4 CD25 Treg cells and to explore the mechanism of air in peripheral tolerance. The results showed that RAW264.7 cells transfected with aire could promote the production of CD4 CD25 Treg cells and the expression of Foxp3. The results suggest that air may play an important role in maintaining peripheral tolerance. 2. The role of TLR4 in the effect of air on CD4 CD25 Treg cells was further studied. The results showed that when TLR4 was blocked, the number and function of CD4 CD25 Treg cells decreased. These results suggest that air may affect the number and function of CD4 CD25 Treg cells by regulating TLR4. It also plays an important role in the maintenance of peripheral tolerance. 3. Finally, it is studied whether air affects Notch1 and CD25 Treg cells through TLR4. The results show that air can promote the expression of Notch1. When Notch1 was blocked, the number and function of CD4 CD25 Treg cells decreased. The results suggest that Notch1 may play a role in the effect of aire on CD4 CD25 Treg cells, and thus play an important role in maintaining peripheral tolerance. However, the hypothesis of whether air affected Notch1 by TLR4 and then on CD4 CD25 Treg cells has not been confirmed due to time, and will continue to be studied in future experiments. The significance of this study is that air plays an important role in maintaining peripheral tolerance. It provides a new experimental basis for understanding the role of aire mutation in the pathogenesis of APECED, and provides a new idea for the application of aire gene to induce tolerance, to intervene in the treatment of autoimmune diseases and to transplant rejection.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R392

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本文編號(hào)：2039071